А тем временем вчера мы сдавали экзамен ESMO ☺️
Лучший экзамен для оценки знаний по химиотерапии . Было много вопросов по редким опухолям 😊

Внутриопухолевое введение онколитического герпес вируса вдвое увеличивает выживаемость пациентов с рецидивами глиом в случае появления антител.

Прогноз пациентов с рецидивами глиобластомы настолько плох, что любая позитивная новость выглядит как информационная бомба. Элегантное решение представила группа ученых из США, включая компанию BostonGene (там почти все - выходцы из России) элегантное решение проблемы.
Был создан онколитический модифицированный герпес вирус. Проблема - как заставить его постоянно реплицироваться и именно в опухоли? Вирус так модифицировали, что для него нужен ген нестин, которого много в глиобластомах, но почти нет в здоровой ткани мозга.
Ответы были наиболее ярки у пациентов, ранее встречавшихся с герпес вирусами.

Солитарные фиброзные опухоли: регорафениб

В Eur J Cancer - результаты проспективного исследования II фазы по оценке эффективности монотерапии регорафенибом (160 мг/сутки день 1-21 - каждые 28 дней) при солитарных фиброзных опухолях. В исследование было включено 17 пациентов с нерезектабельным опухолевым процессом; 13 ранее получали специфическую терапию. При медиане наблюдения 48,4 мес.:

🔹Частота объективного ответа (Choi) - 37,5%;
🔹Медиана ВБП 4,7 мес., 1-летняя ВБП - 31,2%;
🔹Медиана ОВ 26,4 мес., 1-летняя ОВ 64,7%;
🔹При анализе эффективности при различных подтипах заболевания ORR = 0% при дедифференцированных солитарных фиброзных опухолях.

Первичная конечная точка достигнута, еще одна терапевтическая опция для этого редкого злокачественного новообразования. 5/6 ответов - у предлеченных антиантиогенными препаратами пациентов.

https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(23)00693-7/fulltext

H3K27-мутантные диффузные срединные глиомы - относительно новый тип глиом, выделенный в отдельную нозологию согласно классификации ВОЗ 2021 года

H3K27M+ диффузные срединные глиомы являются агрессивными, неизлечимыми первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) у детей и молодых взрослых. Они характеризуются клональной и взаимоисключающей заменой лизина 27 на метионин (K27M) в каноническом (H3.1/H3.2) или неканоническом (H3.3) гистоне H3 в различных клетках-предшественниках олигодендроцитов.
Для них нет стандартного лечения, чаще всего, их лечат также как и глиобластомы.

На ESMO в этому году несколько постерных докладов было посвящено этому типу глиом.
Самый интересный, на мой взгляд, вот:
Большой ретроспективный анализ 245 пациентов, у 72 из которых была выявлена К27М альтерация.
Общая выживаемость в обеих группах (K27M vs K27Mwt) была примерно одинаковой - 18 месяцев.
Nакже у 98 пациентов было выполнено полногеномное секвeнирование. Наиболее частыми мутациями были : мутация промотера TERT n= 61 (65.59%), TP53 мутация n= 34 (33.34%), NF1 мут. n=31 (30.39%) and PIK3CA мут. n= 26 (34.67%).
Из этого небольшого анализа данных NGS новых таргетируемых мутаций, к сожалению, не выявлено.

Также в сентябре в Nature были опубликованы результаты эффективности H3K27M-вакцины.
Влючены пациенты, получившие стандарт (ЛТ + ТМZ) , с прогрессированием заболевания. Медиана возраста - 28 лет.
Лечение состояло из вакцинации H3K27M-vac в течение нескольких недель 0, 2, 4, 6, 10, 14, 18 и 22, до прогрессирования. После 22-й недели пациентам со стабилизацией было предложено продолжать вакцинацию каждые три месяца до прогрессирования.
5 пациентов получали H3K27M-vac в сочетании с анти-PD-1 по усмотрению врача. Повторные вакцинации H3K27M-vac были безопасными и индуцировали иммунные реакции с преобладанием CD4+ Т-клеток, у 5 из 8 пациентов с различными типами лейкоцитарных антигенов человека.
Медиана выживаемости без прогрессирования после вакцинации составила 6,2 месяца, а медиана общей выживаемости - 12,8 месяцев. У одного пациента с сильным мутационно-специфическим Т-клеточным ответом после H3K27M-vac наблюдалась псевдопрогрессия, за которой последовала устойчивая полная ремиссия в течение >31 месяца.

Большую статью прилагаю )
#глиомы

В больнице РЖД-Медицина в Санкт-Петербурге есть возможность проведения иммунотерапии пембролизумабом по ОМС для иногородних пациентов ( прописка не СПб)
Для консультации можно написать мне в личные сообщения либо в комментариях под этим постом .

На конгрессе ESMO в этом году были доложены результаты нескольких исследований ранних фаз по иммунотерапии сарком , о чем было написано отдельно в ESMO daily reporter
Об исследовании новых PD-L1 CTLA-4 ингибиторов ботенсилимаба и балстилимаба я рассказывала выше.
📍В исследовании REGOMUNE II фазы показана многообещающая эффективность комбинации регорафениба и авелумаба при запущенных или метастатических стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (ГИСО) . Из 46 пациентов, получавших лечение и поддающихся оценке эффективности, у 4 (6,5%) был частичный ответ (ЧО), у 31 (67,4%) была стабилизация (С) и у 10 (21,7%) - прогрессирование. Медиана ВБП и общей выживаемости (ОВ) составила 5,5 месяцев и 17,7 месяцев соответственно, и у 29,3% пациентов прогрессирование не наблюдалось в течение 1 года. Медиана ВБП немного больше, чем наблюдалась при монотерапии регорафенибом в исследовании GRID III фазы в аналогичной популяции пациентов. Однако особенно интересна для исследователей доля пациентов, у которых в течение 1 года в исследовании REGOMUNE не наблюдалось прогрессирования заболевания. По-видимому, есть подгруппа пациентов, которая получает долгосрочную выгоду от этой комбинации. Сейчас необходимо идентифицировать биомаркеры, которые позволят определить, какие пациенты с ГИСО с наибольшей вероятностью отреагируют на иммунотерапию.
📍Также были представлены обнадеживающие данные по комбинации сунитиниба и ниволумаба у 26 пациентов с сосудистыми саркомами(ангиосаркома, ЭГЭ и саркомы интимы), включенных в исследование IMMUNOSARC II фазы. Среди 15 пациентов с ангиосаркомами, медиана ВБП составила 3,9 месяца, а частота ВБП через 6 месяцев составила 36%. У пяти пациентов (33%) был ЧО, у 7 пациентов (47%) - стабилизация и у 3 (20%) - прогрессия. Медиана ОВ составила 15,7 месяца. Данные, представленные в этом исследовании, дополняют весьма обнадеживающие результаты, ранее сообщенные в исследовании Alliance A091902, в котором кабозантиниб плюс ниволумаб применялись у пациентов с распространенной ангиосаркомой. Учитывая гетерогенность ангиосарком, говорят исследователи, будет интересно посмотреть, существует ли дифференциальный ответ на эту комбинацию для ангиосарком из разных первичных локализаций, например, кожи, головы и шеи или висцеральных ангиосарком.
📍И наконец, самое интересное исследование, это исследование MEDISARC II фазы , которое выявило аналогичную клиническую активность комбинации дурвалумаба и тремелимумаба (Д+Т) по сравнению с доксорубицином у 103 пациентов, в 1 линии терапии, с распространенными или метастатическими саркомами мягких тканей. Соответствующая медиана ВБП и 6-месячной ВБП при применении иммунотерапии в сравнении с доксорубицином составила 2,7 месяца против 2,8 месяцев (отношение рисков [ОР] 1,22; 95% ДИ 0,90–1,64; р=0,405) и 11,4% против 33,6%. Медиана ОВ – первичной конечной точки исследования – составила 17,4 месяца при приеме Д+Т и 12,5 месяцев при приеме доксорубицина (HR 0,73; 95% ДИ 0,54–0,99; р=0,185). Частота ОВ в течение 2 лет составила 35,7% в группе Д+Т и 29,0% в группе доксорубицина.
В то время как данные частоте объективных ответов и ВБП для Д+Т были немного разочаровывающими, тенденция к улучшению общей выживаемости в группе Д+Т по сравнению с доксорубицином предполагает, что может быть эффект у специфической гистологии или подгрупп, которые выиграют от лечения иммунотерапией в первой линии.

22 ноября (💥уже завтра) пройдет вебинар по обновленным рекомендациям по применению полногеномного секвенирования (NGS) у пациентов с метастатическими опухолями. Вебинар бесплатный для членов ESMO.

https://www.esmo.org/meeting-calendar/precision-oncology-genomics-guided-care-update-of-the-recommendations-for-the-use-of-next-generation-sequencing-ngs-for-patients-with-metastatic-cancer

Подборка новых материалов от ESMO: короткие видео How to treat?
- Как выбрать кандидатов для деинтенсификации лечения при раке ротоглотки, ассоциированном с ВПЧ
- Десмоидный фиброматоз - как и когда лечить ?
- Каким пациентам с локализованными саркомами мягких тканей нужна неаодъювантная и адъювантная химиотерапия ?

Радиоиндуцированные саркомы (РИС)

Эта группа сарком развивается в связи с лучевым воздействием, проведенным в прошлом по поводу другого онкологического заболевания (ЛТ при раке молочной железы, лимфомах). Как правило, латентный период составляет в среднем 14 лет, но бывают случаи и более раннего развития РИС - в течение 3-4 лет после лучевой терапии.
Существуют критерии, согласно которым можно установить, что данная саркома - радиоиндуцированная, они довольно просты:
- проведение лучевой терапии (ЛТ) в прошлом
- более 2-х лет после завершения ЛТ
- гистологически подтвержденный диагноз саркомы.

По гистологическим подтипам наиболее часто встречаются ангиосаркомы, остеосаркомы, недифференцированные саркомы, однако могут быть и другие (например, опухоль из оболочек периферических нервов).
К сожалению, общий прогноз для таких сарком несколько хуже, чем для спорадических опухолей. Лечатся такие саркомы также, как и спорадические.

На моей прошлой работе в BostonGene мы с коллегами попытались проаналазировать микроокружение таких сарком и отправили постер на конференицю CTOS, посвященную саркомам, которая была совсем недавно в Ирландии. Согласно этим данным, микроокружение таких опухолей характеризуется повышенной иммунной инфильтрацией.
Эти данные также совпадают с большими выборками других авторов, изучавших тот же вопрос. В 2019 году в JCO был опубликован небольшой анализ иммунной сигнатуры у радио-индуцированных сарком. В нем было выявлена позитивная экспрессия PD-L1 , а также инфильтрация CD3+, CD4+, CD8+ T-клетками у 45% образцов .
В 2022 году был опубликован один из самых больших обзоров на эту тему. В изученных 144 образцах выявлено различие в экспрессиях генов между спорадическими и радиоиндуцированными саркомами. Результаты показали, что NK-Т-клетки, активированные CD8+ Т-клетки, активированные дендритные клетки (DC), макрофаги, эффекторные Т-клетки памяти CD8, Treg-клетки, тучные клетки и Т-хелперы типа 1/2 были значительно более распространены при РИС, чем при первичных (спорадических) саркомах.
Все эти данные наводят на мысль о том, что при радиоиндуцированных саркомах, иммунотерапия может принести клиническую пользу пациентам.
Есть предварительные данные о большей эффективности чек-пойнт ингибиторов при РИС. Так, в вышеупомянтуом исследовании Hong et al., 30 пациентов с РИС получили комбинированную терапию доксорубицином и китайским PD-1 ингибитором торипалимабом , результаты были сравнены с 25 пациентами, получившими монотерапию доксорубицином (ретроспективная часть) . Частота объективных ответов составила 36.67% в группе комбинации против 8% в монорежиме. Также были улучшены результаты общей выживаемости (31.9 мес. vs 14.8 мес. )и мВБП. (9.5 vs 4.7мес).
Таким образом, опухолевое микроокружение РИС обладает повышенным профилем иммуногенности, что может в дальнешйем стать фундаментом для проспективных исследований в этой области .

Вчера я рассказывала про торипалимаб , сегодня продолжу о нем же. FDA одобрило применение торипалимаба в комбинации с гемцитабином и цисплатином для лечения назофарингеальной карциномы в первой линии терапии. Произошло это на основании исследования JUPITER-02, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого, где 289 вводилась комбинация гем+цис с торипалимабом и с плацебо, 1:1.

📍Первичная конечная точка - мВБП 11.7 мес в группе с PD-1 ингибитором против 8.0 мес в группе плацебо. (HR 0,52 CI 0.36, 0.74. p=0,0003.

📍Также была достигнута лучшая общая выживаемость пациентов - мОВ не достигнута в группе торипалимаба против 33.7мес.( HR 0.63, 95% CI 0.45, 0.89, p-value = 0.0083).

В исследовании POLARIS-02 изучалась эффективность этого PD-1 ингибитора в монорежиме у 172 пациентов, уже получивших платиносодержащую химиотерапию. Частота объективных ответов составила 21%, а медиана длительности ответа - 14.9 мес.
Ссылка на статью. ESMO и сами исследования: ESMO, JUPITER-02, POLARIS-02

💥💥💥Хорошие новости! В Москве проходит набор пациентов в исследование по изучению эффективности PARP-ингибитора талазопариба у пациентов со злокачественными новообразованиями
с наличием нарушений в генах гомологичной рекомбинации (HRR).

По ссылке можно посмотреть подробную информацию и попытаться стать участником (кнопка внизу)

https://oncodx.ru/programs/clinical-studies?fbclid=PAAaZC87E70aVU1Q6Jj7ihj1LnvRfV7TtLyLrgSmu5d1KqjepUfWytJMZwmss_aem_AY9f49A_gKr4K7vkYYgg44z4_3JMo84cWQp6lusX8E1JR8FBGgdaHcvVs5_EpIAdkdo

Новый систематический обзор о данных по эффективности иммунотерапии при саркомах

Систематический поиск включил в себя 43 исследования (40 КИ, 5 из которых - исследования первой фазы, 9 - 1\2-ой фазы 1 ретроспективное исследование и 2 метаанализа) за период с 1 января 2012 по 15 сентября 2023.
📍При ретроспективном анализе мВБП варьировалась от 1,4 до > 11,2 месяцев, а мОВ - от 5,6 до 34,7 месяцев.
▶️ Эффективность иммунотерапии в монорежиме, в целом, для всех сарком довольно низкая
▶️ Однако комбинация иммунотерапии с тирозинкиназными ингибиторами/ ХТ иммет клиническую пользу для опеределенных подтипов сарком (альвеолярная саркома, недифференцированная плеоморфная саркома).
▶️ Другими формами иммунотерапии, которые исследуются при саркомах, являются интерлейкины, цитокины, вакцины дендритными клетками, анти- CC-рецептор хемокина 4(CXCR4), антитрансформирующий фактор роста-в, анти-Т-клеточный иммуноглобулин. 💉Вакцины дендритными клетками не показали своей эффективности при саркомах в исследовании 1\2 фазы .
🎯Среди биомаркеров наиболее достоверным может являться - TMB (мутационная опухолева нагрузка - тест можно сделать только при поногеномном секвенировании).
Третичные лимфоидные структуры , включающие в себя Т-клетки, фолликулярные дендритные клетки и В-лимфоциты, имеют прогностическую и предиктивную роль . Это было показано в апдейте исследования PEMBROSARC.
▶️ Опухоль-ассоциированные антигены, NY-ESO-1, MAGE чаще экспрессируются при саркомах высокого грейда, могут быть расммотрены как кандидаты для иммунотерапии. NY-ESO-1 экспрессируется в 70-80% синоваильной саркомы и в 95% случаев миксоидной липосаркомы. Вакцины, направленные на MAGE-A1, MAGE-A3, NY-ESO-1 сейчас проходят КИ при разных солидных опухолях, включая саркомы.

🔗Статья в комментарии⬇️