Метагеномное ассоциативное исследование прогрессирования заболевания ВИЧ у ВИЧ-контроллеров
Контролеры ВИЧ — это исключительная подгруппа людей, которые способны естественным образом контролировать репликацию ВИЧ при отсутствии антиретровирусной терапии. Естественный контроль ВИЧ-инфекции считается сложным состоянием, в котором генетические факторы хозяина могут играть ключевую роль. Однако последующие исследования показали, что у некоторых из этих субъектов наблюдалось клиническое, иммунологическое и вирусологическое прогрессирование. Исследование опубликовано в журнале Lancet.
С точки зрения иммунологических прогрессии у ВИЧ-контроллеров, в потере СD4+ Т-клеток участвуют различные иммунологические факторы, такие как нарушение гомеостаза Т-клеток, активацией Т-клеток будучи одним из основных предложенных механизмов. В отношении генетических факторов, вовлеченных в этот конкретный фенотип, данные скудны. Выявление биологических маркеров ВИЧ-1-контроллеров, которые подвержены риску прогрессирования заболевания ВИЧ-1, определяемого снижением количества CD4 + T-клеток, является важной задачей.
В данном исследовании был проведен анализ генетических детерминант на уровне ассоциаций всего генома, связанных с фенотипом LTNP-C у ВИЧ-контроллеров.
В исследовании приняли участие 443 и 120 человек из Международной когорты контролёров ВИЧ (ICSC) и Швейцарской когорты ВИЧ (SHCS) соответственно критериям включения.
Исследование показывает, что те генетические факторы, которые ранее ассоциировались со спонтанным контролем ВИЧ в общей популяции ВИЧ-контролеров, по-видимому, также участвуют в долгосрочном поддержании CD4 + T-клеток у ВИЧ-контроллеров. Однако ни анализы ассоциаций с одним локусом, ни анализы ассоциаций на основе генов не дали статистически значимых результатов при установленных пороговых значениях.
В совокупности эти факты могут указывать на то, что негенетические факторы или взаимодействия генетической среды могут играть более важную роль в защите от потери CD4 + T-клеток у ВИЧ-контроллеров, чем генетические факторы.
Были выявлены различия в вирусологических и иммунных факторах между субъектами с постоянным контролем вирусной репликации и контороллерами, утратившими вирусологический контроль.
Также следует отметить, что изменения были связаны с LOC285696, также известным как антисмысловая РНК BASP1 1 (BASP1-AS1). BASP1-AS1 регулирует экспрессию соседнего кодирующего гена BASP1 , который, по-видимому, участвует в дифференциации клеток Th17. Этот подтип Т-клеток CD4 + особенно восприимчив к ВИЧ-инфекции, и по этой причине эта субпопуляция, по-видимому, истощена у инфицированных людей, но не у элитных контроллеров.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004223012919
Контролеры ВИЧ — это исключительная подгруппа людей, которые способны естественным образом контролировать репликацию ВИЧ при отсутствии антиретровирусной терапии. Естественный контроль ВИЧ-инфекции считается сложным состоянием, в котором генетические факторы хозяина могут играть ключевую роль. Однако последующие исследования показали, что у некоторых из этих субъектов наблюдалось клиническое, иммунологическое и вирусологическое прогрессирование. Исследование опубликовано в журнале Lancet.
С точки зрения иммунологических прогрессии у ВИЧ-контроллеров, в потере СD4+ Т-клеток участвуют различные иммунологические факторы, такие как нарушение гомеостаза Т-клеток, активацией Т-клеток будучи одним из основных предложенных механизмов. В отношении генетических факторов, вовлеченных в этот конкретный фенотип, данные скудны. Выявление биологических маркеров ВИЧ-1-контроллеров, которые подвержены риску прогрессирования заболевания ВИЧ-1, определяемого снижением количества CD4 + T-клеток, является важной задачей.
В данном исследовании был проведен анализ генетических детерминант на уровне ассоциаций всего генома, связанных с фенотипом LTNP-C у ВИЧ-контроллеров.
В исследовании приняли участие 443 и 120 человек из Международной когорты контролёров ВИЧ (ICSC) и Швейцарской когорты ВИЧ (SHCS) соответственно критериям включения.
Исследование показывает, что те генетические факторы, которые ранее ассоциировались со спонтанным контролем ВИЧ в общей популяции ВИЧ-контролеров, по-видимому, также участвуют в долгосрочном поддержании CD4 + T-клеток у ВИЧ-контроллеров. Однако ни анализы ассоциаций с одним локусом, ни анализы ассоциаций на основе генов не дали статистически значимых результатов при установленных пороговых значениях.
В совокупности эти факты могут указывать на то, что негенетические факторы или взаимодействия генетической среды могут играть более важную роль в защите от потери CD4 + T-клеток у ВИЧ-контроллеров, чем генетические факторы.
Были выявлены различия в вирусологических и иммунных факторах между субъектами с постоянным контролем вирусной репликации и контороллерами, утратившими вирусологический контроль.
Также следует отметить, что изменения были связаны с LOC285696, также известным как антисмысловая РНК BASP1 1 (BASP1-AS1). BASP1-AS1 регулирует экспрессию соседнего кодирующего гена BASP1 , который, по-видимому, участвует в дифференциации клеток Th17. Этот подтип Т-клеток CD4 + особенно восприимчив к ВИЧ-инфекции, и по этой причине эта субпопуляция, по-видимому, истощена у инфицированных людей, но не у элитных контроллеров.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004223012919
Рецептор EBI2 коэкспрессируется с CCR5 в Т-клетках CD4 + и усиливает репликацию R5 ВИЧ-1
CCR5, рецептор, связанный с G-белком (GPCR), используется большинством штаммов ВИЧ в качестве корецептора. В этом исследовании ученые пытались найти другие GPCR, способные модифицировать инфекцию ВИЧ-1. Работа опубликована в журнале AIDS.
Было проанализировано влияние одного GPCR, коэкспрессируемого с CCR5, EBI2, на репликативный цикл ВИЧ-1.
Ученые идентифицировали GPCR, экспрессируемый в первичных клетках CD4 + CCR5 + T, с помощью мульти-RT-qPCR. Димеризацию GPCR изучали с помощью технологии FRET. Клеточные линии, экспрессирующие EBI2, были созданы путем трансдукции с помощью векторов ВИЧ. Проникновение ВИЧ-1 количественно определялось с помощью вирионов, содержащих β-лактамазу, слитую с вирусным белком vpr, ранней и поздней транскрипцией ВИЧ-1 с помощью qPCR, ядерной активацией NFkB с помощью иммунофлуоресценции и трансфекции, а также вирусной продукцией путем измерения концентрации p24 в супернатанте культуры с помощью ELISA.
EBI2 естественным образом экспрессируется в первичных клетках CD4 + CCR5 + T, и что CCR5 и EBI2 гетеродимеризуются. Эта коэкспрессия снижала проникновение вируса на 50%. Количество обратных транскриптов ВИЧ было схожим в клетках, экспрессирующих или не экспрессирующих EBI2. Присутствие EBI2 вызывало транслокацию NFkB и активировало экспрессию генома ВИЧ-1. В глобальном масштабе результатом стало резкое перепроизводство ВИЧ-1 R5, но не X4, в клетках, трансдуцированных EBI2.
Экспрессия EBI2 в клетках CD4 + CCR5 + усиливает продуктивную инфекцию ВИЧ-1 R5. Поскольку естественный лиганд для EBI2 присутствует в крови и лимфоидных тканях, постоянная активация EBI2 может усиливать репликацию ВИЧ в клетках CD4 + T. Может быть интересно проверить влияние антагонистов EBI2 на остаточную вирусную продукцию, сохраняющуюся у пациентов с авиремией во время лечения.
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2024/08010/the_ebi2_receptor_is_coexpressed_with_ccr5_in_cd4_.2.aspx
CCR5, рецептор, связанный с G-белком (GPCR), используется большинством штаммов ВИЧ в качестве корецептора. В этом исследовании ученые пытались найти другие GPCR, способные модифицировать инфекцию ВИЧ-1. Работа опубликована в журнале AIDS.
Было проанализировано влияние одного GPCR, коэкспрессируемого с CCR5, EBI2, на репликативный цикл ВИЧ-1.
Ученые идентифицировали GPCR, экспрессируемый в первичных клетках CD4 + CCR5 + T, с помощью мульти-RT-qPCR. Димеризацию GPCR изучали с помощью технологии FRET. Клеточные линии, экспрессирующие EBI2, были созданы путем трансдукции с помощью векторов ВИЧ. Проникновение ВИЧ-1 количественно определялось с помощью вирионов, содержащих β-лактамазу, слитую с вирусным белком vpr, ранней и поздней транскрипцией ВИЧ-1 с помощью qPCR, ядерной активацией NFkB с помощью иммунофлуоресценции и трансфекции, а также вирусной продукцией путем измерения концентрации p24 в супернатанте культуры с помощью ELISA.
EBI2 естественным образом экспрессируется в первичных клетках CD4 + CCR5 + T, и что CCR5 и EBI2 гетеродимеризуются. Эта коэкспрессия снижала проникновение вируса на 50%. Количество обратных транскриптов ВИЧ было схожим в клетках, экспрессирующих или не экспрессирующих EBI2. Присутствие EBI2 вызывало транслокацию NFkB и активировало экспрессию генома ВИЧ-1. В глобальном масштабе результатом стало резкое перепроизводство ВИЧ-1 R5, но не X4, в клетках, трансдуцированных EBI2.
Экспрессия EBI2 в клетках CD4 + CCR5 + усиливает продуктивную инфекцию ВИЧ-1 R5. Поскольку естественный лиганд для EBI2 присутствует в крови и лимфоидных тканях, постоянная активация EBI2 может усиливать репликацию ВИЧ в клетках CD4 + T. Может быть интересно проверить влияние антагонистов EBI2 на остаточную вирусную продукцию, сохраняющуюся у пациентов с авиремией во время лечения.
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2024/08010/the_ebi2_receptor_is_coexpressed_with_ccr5_in_cd4_.2.aspx
LWW
The EBI2 receptor is coexpressed with CCR5 in CD4+ T cells... : AIDS
identified GPCR expressed in primary CD4+CCR5+ T cells by multi-RT-qPCR. We studied GPCR dimerization by FRET technology. Cell lines expressing EBI2 were established by transduction with HIV vectors. HIV-1 entry was quantified with virions harboring β-lactamase…
Двойной скрининг повышал выявляемость рака анального канала у людей с ВИЧ
Сочетание анальной цитологии с тестированием на вирус папилломы человека высокого риска оказалось более эффективным в выявлении рака анального канала и предраковых состояний у людей с ВИЧ, чем каждый из этих тестов по отдельности. Также двойной скрининг сократил число направлений на аноскопию высокого разрешения. Результаты исследования представлены на портале Medpage Today.
Ученые из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке оценили эффективность пяти различных стратегий скрининга рака анального канала у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Анализировали данные 1620 пациентов с ВИЧ, которые прошли анальную цитологию, тестирование на ВПЧ высокого риска и биопсию под контролем аноскопии высокого разрешения. Средний возраст участников составил 45 лет. Используя подтвержденное биопсией плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности (предраковое состояние) в качестве конечной точки, исследователи рассчитали чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические значения, а также количество аноскопий высокого разрешения или направлений при каждой стратегии скрининга.
Все стратегии скрининга показали относительно высокую чувствительность в обнаружении анального рака или предраковых состояний, варьирующуюся от 85 до 96%. Однако отдельные тесты имели гораздо более низкую специфичность — всего 30% для одной цитологии и 27% для тестирования на ВПЧ высокого риска.
Тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого риска имело самую высокую чувствительность (96%) и отрицательную прогностическую ценность (92%), но эта стратегия также привела к самому большому числу направлений на аноскопию высокого разрешения — 83%. Для одной цитологии этот показатель составил 77%.
Из пяти подходов к скринингу анального рака анальная цитология с тестированием на ВПЧ высокого риска имели приемлемую чувствительность (85%) и самую высокую специфичность (48%). Также этот двойной скрининг продемонстрировал самую высокую положительную прогностическую ценность (54%) и самый низкий процент направлений на аноскопию высокого риска (66%).
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/iac/111210
Сочетание анальной цитологии с тестированием на вирус папилломы человека высокого риска оказалось более эффективным в выявлении рака анального канала и предраковых состояний у людей с ВИЧ, чем каждый из этих тестов по отдельности. Также двойной скрининг сократил число направлений на аноскопию высокого разрешения. Результаты исследования представлены на портале Medpage Today.
Ученые из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке оценили эффективность пяти различных стратегий скрининга рака анального канала у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Анализировали данные 1620 пациентов с ВИЧ, которые прошли анальную цитологию, тестирование на ВПЧ высокого риска и биопсию под контролем аноскопии высокого разрешения. Средний возраст участников составил 45 лет. Используя подтвержденное биопсией плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности (предраковое состояние) в качестве конечной точки, исследователи рассчитали чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические значения, а также количество аноскопий высокого разрешения или направлений при каждой стратегии скрининга.
Все стратегии скрининга показали относительно высокую чувствительность в обнаружении анального рака или предраковых состояний, варьирующуюся от 85 до 96%. Однако отдельные тесты имели гораздо более низкую специфичность — всего 30% для одной цитологии и 27% для тестирования на ВПЧ высокого риска.
Тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого риска имело самую высокую чувствительность (96%) и отрицательную прогностическую ценность (92%), но эта стратегия также привела к самому большому числу направлений на аноскопию высокого разрешения — 83%. Для одной цитологии этот показатель составил 77%.
Из пяти подходов к скринингу анального рака анальная цитология с тестированием на ВПЧ высокого риска имели приемлемую чувствительность (85%) и самую высокую специфичность (48%). Также этот двойной скрининг продемонстрировал самую высокую положительную прогностическую ценность (54%) и самый низкий процент направлений на аноскопию высокого риска (66%).
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/iac/111210
Medpage Today
Two Tests Better Than One for Detecting Anal Cancer in People With HIV
Combination testing also tied to fewer referrals for further diagnostics
Седьмой случай излечения от ВИЧ зарегистрирован на конференции AIDS 2024
В ходе 25-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2024), которая проходила в Мюнхене, Германия, был зарегистрирован новый случай длительной ремиссии ВИЧ, что вселяет оптимизм в отношении возможного излечения от ВИЧ.
В 2007 году Тимоти Браун, так называемый первый берлинский пациент, стал первым человеком, которого считали излечившимся от ВИЧ. Он перенес трансплантацию стволовых клеток для лечения лейкемии от донора, имеющего редкую генетическую мутацию CCR5-дельта 32, которая, как известно, обеспечивает генетическую устойчивость к ВИЧ – делая его восстановленные иммунные клетки (клетки CD4) неспособными заражаться ВИЧ.
Хотя Тимоти умер из-за рецидивирующей лейкемии в 2020 году, успех его лечения привел к тому, что еще четыре человека прошли аналогичное лечение и достигли устойчивой ремиссии. Еще один случай, зарегистрированный в 2023 году, лечился с помощью трансплантации нерезистентных к ВИЧ стволовых клеток (взятых от донора, не несущего эту мутацию), и также находится в длительной ремиссии ВИЧ.
Новый случай, представленный на AIDS 2024, — это 60-летний мужчина из Германии, живущий с ВИЧ, у которого был диагностирован острый миелоидный лейкоз, и которому в 2015 году была проведена трансплантация стволовых клеток крови от донора с мутацией CCR5-дельта 32. Однако у донора стволовых клеток была одна, а не две мутации CCR5-дельта 32, что является важным отличием, поскольку клетки не были полностью иммунны к ВИЧ. Он прекратил антиретровирусное лечение в конце 2018 года, и с тех пор ВИЧ не был обнаружен в нескольких образцах, включая биопсию кишечной ткани и сверхчувствительные вирусные методы.
Этот случай не имеет немедленных или прямых клинических последствий, поскольку процедуры трансплантации стволовых клеток сложны, несут в себе значительный риск и были зарезервированы только для тех пациентов, которым трансплантация требовалась из-за наличия злокачественной опухоли. Однако результаты вновь подтверждают необходимость продолжения исследований методов, которые могут имитировать эти резистентные клетки у пациентов с ВИЧ, таких как методы редактирования генов.
В этом отчете подтверждается существование нескольких путей исследования различных вмешательств для стимуляции определенных стволовых клеток для достижения долгосрочного контроля и излечения ВИЧ. Если пациенты могут использовать доноров трансплантации стволовых клеток с единственной мутацией в рецепторе CCR5, эта потенциальная стратегия излечения ВИЧ может быть использована более широко, поскольку этот генетический профиль встречается чаще.
https://programme.aids2024.org/Abstract/Abstract/?abstractid=12163
В ходе 25-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2024), которая проходила в Мюнхене, Германия, был зарегистрирован новый случай длительной ремиссии ВИЧ, что вселяет оптимизм в отношении возможного излечения от ВИЧ.
В 2007 году Тимоти Браун, так называемый первый берлинский пациент, стал первым человеком, которого считали излечившимся от ВИЧ. Он перенес трансплантацию стволовых клеток для лечения лейкемии от донора, имеющего редкую генетическую мутацию CCR5-дельта 32, которая, как известно, обеспечивает генетическую устойчивость к ВИЧ – делая его восстановленные иммунные клетки (клетки CD4) неспособными заражаться ВИЧ.
Хотя Тимоти умер из-за рецидивирующей лейкемии в 2020 году, успех его лечения привел к тому, что еще четыре человека прошли аналогичное лечение и достигли устойчивой ремиссии. Еще один случай, зарегистрированный в 2023 году, лечился с помощью трансплантации нерезистентных к ВИЧ стволовых клеток (взятых от донора, не несущего эту мутацию), и также находится в длительной ремиссии ВИЧ.
Новый случай, представленный на AIDS 2024, — это 60-летний мужчина из Германии, живущий с ВИЧ, у которого был диагностирован острый миелоидный лейкоз, и которому в 2015 году была проведена трансплантация стволовых клеток крови от донора с мутацией CCR5-дельта 32. Однако у донора стволовых клеток была одна, а не две мутации CCR5-дельта 32, что является важным отличием, поскольку клетки не были полностью иммунны к ВИЧ. Он прекратил антиретровирусное лечение в конце 2018 года, и с тех пор ВИЧ не был обнаружен в нескольких образцах, включая биопсию кишечной ткани и сверхчувствительные вирусные методы.
Этот случай не имеет немедленных или прямых клинических последствий, поскольку процедуры трансплантации стволовых клеток сложны, несут в себе значительный риск и были зарезервированы только для тех пациентов, которым трансплантация требовалась из-за наличия злокачественной опухоли. Однако результаты вновь подтверждают необходимость продолжения исследований методов, которые могут имитировать эти резистентные клетки у пациентов с ВИЧ, таких как методы редактирования генов.
В этом отчете подтверждается существование нескольких путей исследования различных вмешательств для стимуляции определенных стволовых клеток для достижения долгосрочного контроля и излечения ВИЧ. Если пациенты могут использовать доноров трансплантации стволовых клеток с единственной мутацией в рецепторе CCR5, эта потенциальная стратегия излечения ВИЧ может быть использована более широко, поскольку этот генетический профиль встречается чаще.
https://programme.aids2024.org/Abstract/Abstract/?abstractid=12163
У бактерий обнаружили свободные гены
Ученые Колумбийского университета обнаружили, что бактерии способны создавать свободно перемещающиеся и недолговечные гены, что ставит под сомнение традиционное представление о том, что генетическая информация хранится исключительно в хромосомах. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
Бактерии обладают защитной системой, которая включает обратную транскриптазу — фермент, синтезирующий ДНК на основе РНК-шаблона. Эта система может производить гены вне хромосом, и эти гены, хоть и существуют лишь временно, играют важную роль в защите клеток от вирусов.
Исследователи разработали новую методику, позволяющую идентифицировать ДНК, созданную обратной транскриптазой. Они обнаружили, что полученная ДНК представляет собой длинную повторяющуюся последовательность, созданную на основе короткого участка молекулы РНК, который сворачивается в петлю. Обратная транскриптаза многократно копирует эту петлю, создавая повторяющиеся гены.
Исследователи пришли к выводу, что эта временная ДНК, несмотря на свою нестабильность, кодирует важный белок, названный Neo, который участвует в противовирусной защите бактерий. Этот белок блокирует размножение вируса и защищает соседние клетки от заражения, что делает его ключевым элементом системы защиты.
Открытие переворачивает традиционные представления о геноме и генетической информации. Если подобные внехромосомные гены будут обнаружены у высших организмов, это может радикально изменить понимание генетики и физиологии. Исследователи уже начали применять методику для поиска таких генов у человека.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq0876
Ученые Колумбийского университета обнаружили, что бактерии способны создавать свободно перемещающиеся и недолговечные гены, что ставит под сомнение традиционное представление о том, что генетическая информация хранится исключительно в хромосомах. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
Бактерии обладают защитной системой, которая включает обратную транскриптазу — фермент, синтезирующий ДНК на основе РНК-шаблона. Эта система может производить гены вне хромосом, и эти гены, хоть и существуют лишь временно, играют важную роль в защите клеток от вирусов.
Исследователи разработали новую методику, позволяющую идентифицировать ДНК, созданную обратной транскриптазой. Они обнаружили, что полученная ДНК представляет собой длинную повторяющуюся последовательность, созданную на основе короткого участка молекулы РНК, который сворачивается в петлю. Обратная транскриптаза многократно копирует эту петлю, создавая повторяющиеся гены.
Исследователи пришли к выводу, что эта временная ДНК, несмотря на свою нестабильность, кодирует важный белок, названный Neo, который участвует в противовирусной защите бактерий. Этот белок блокирует размножение вируса и защищает соседние клетки от заражения, что делает его ключевым элементом системы защиты.
Открытие переворачивает традиционные представления о геноме и генетической информации. Если подобные внехромосомные гены будут обнаружены у высших организмов, это может радикально изменить понимание генетики и физиологии. Исследователи уже начали применять методику для поиска таких генов у человека.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq0876
Science
De novo gene synthesis by an antiviral reverse transcriptase
Defense-associated reverse transcriptase (DRT) systems perform DNA synthesis to protect bacteria against viral infection, but the identities and functions of their DNA products remain largely unknown. We show that DRT2 systems encode an unprecedented ...
Создан препарат, который подавляет репликацию ВИЧ-1 и воспалительную реакцию в макрофагах головного мозга
Антиретровирусные препараты достигли значительного прогресса в лечении ВИЧ-1 и улучшении качества ВИЧ-1-инфицированных лиц. Однако из-за их ограниченной проницаемости в мозг репликация ВИЧ-1 сохраняется в мозговых резервуарах, таких как периваскулярные макрофаги и микроглия, которые вызывают нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ-1. Ученые тестируют препарат, который подавляет репликацию ВИЧ-1 в головном мозге. Работа опубликована в журнале Experimental Biology and Medicine.
Недавно разработанный 2-амино-3-метилпентановой кислоты [2-морфолин-4-ил-этил]-амид (LM11A-31), который является модулятором рецептора нейтротрофина p75 (p75 NTR ), может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
В исследовании ученые изучили может ли лечение LM11A-31 подавлять репликацию ВИЧ-1, окислительный стресс, цитотоксичность и воспалительную реакцию в макрофагах. Результаты показали, что LM11A-31 отдельно и/или в сочетании с положительным контролем (прием дарунавира) значительно подавляет репликацию вируса и снижает цитотоксичность. Более того, подавление ВИЧ-1 LM11A-31 было сопоставимо с подавлением ВИЧ-1 препаратом дарунавир. Хотя p75 NTR был повышен в макрофагах, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению с неинфицированными макрофагами, LM11A-31 не снижал значительно экспрессию p75 NTR в макрофагах.
Также исследование показало, что LM11A-31 отдельно и/или в сочетании с дарунавиром значительно подавляет провоспалительные цитокины, включая IL-1β, IL-8, IL-18 и TNF-α, а также хемокины MCP-1 в макрофагах, индуцированных ВИЧ. Подавление этих цитокинов и хемокинов LM11A-31 было сопоставимо с дарунавиром. Напротив, LM11A-31 не оказал значительного влияния на окислительный стресс, экспрессию антиоксидантных ферментов или маркерных белков аутофагии в макрофагах.
Результаты показывают, что LM11A-31, который может проникать через ГЭБ, имеет терапевтический потенциал в подавлении ВИЧ-1 и воспалительной реакции в резервуарах мозга, особенно в макрофагах.
https://www.ebm-journal.org/journals/experimental-biology-and-medicine/articles/10.3389/ebm.2024.10123/full
Антиретровирусные препараты достигли значительного прогресса в лечении ВИЧ-1 и улучшении качества ВИЧ-1-инфицированных лиц. Однако из-за их ограниченной проницаемости в мозг репликация ВИЧ-1 сохраняется в мозговых резервуарах, таких как периваскулярные макрофаги и микроглия, которые вызывают нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ-1. Ученые тестируют препарат, который подавляет репликацию ВИЧ-1 в головном мозге. Работа опубликована в журнале Experimental Biology and Medicine.
Недавно разработанный 2-амино-3-метилпентановой кислоты [2-морфолин-4-ил-этил]-амид (LM11A-31), который является модулятором рецептора нейтротрофина p75 (p75 NTR ), может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
В исследовании ученые изучили может ли лечение LM11A-31 подавлять репликацию ВИЧ-1, окислительный стресс, цитотоксичность и воспалительную реакцию в макрофагах. Результаты показали, что LM11A-31 отдельно и/или в сочетании с положительным контролем (прием дарунавира) значительно подавляет репликацию вируса и снижает цитотоксичность. Более того, подавление ВИЧ-1 LM11A-31 было сопоставимо с подавлением ВИЧ-1 препаратом дарунавир. Хотя p75 NTR был повышен в макрофагах, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению с неинфицированными макрофагами, LM11A-31 не снижал значительно экспрессию p75 NTR в макрофагах.
Также исследование показало, что LM11A-31 отдельно и/или в сочетании с дарунавиром значительно подавляет провоспалительные цитокины, включая IL-1β, IL-8, IL-18 и TNF-α, а также хемокины MCP-1 в макрофагах, индуцированных ВИЧ. Подавление этих цитокинов и хемокинов LM11A-31 было сопоставимо с дарунавиром. Напротив, LM11A-31 не оказал значительного влияния на окислительный стресс, экспрессию антиоксидантных ферментов или маркерных белков аутофагии в макрофагах.
Результаты показывают, что LM11A-31, который может проникать через ГЭБ, имеет терапевтический потенциал в подавлении ВИЧ-1 и воспалительной реакции в резервуарах мозга, особенно в макрофагах.
https://www.ebm-journal.org/journals/experimental-biology-and-medicine/articles/10.3389/ebm.2024.10123/full
SEBM
SEBM | LM11A-31, a modulator of p75 neurotrophin receptor, suppresses HIV-1 replication and inflammatory response in macrophages
Antiretroviral drugs have made significant progress in treating HIV-1 and improving the quality of HIV-1-infected individuals. However, due to their limited ...
Создание новой дополнительной диагностической модели для пациентов с неопределенной ВИЧ-инфекцией
Период окна, определяемый как реактивность теста на нуклеиновую кислоту ВИЧ, но неокончательный тест вестерн-блоттинга, привлекает все больше внимания. Повышение эффективности обнаружения групп высокого риска ВИЧ в период окна имеет решающее значение для снижения риска непредвиденной передачи. Целью данного исследования было создание дополнительной стратегии для различения неопределенных случаев ВИЧ-инфекции. Работа опубликована в журнале AIDS.
На основании результатов наблюдения лица в этом исследовании были разделены на лиц в период окна ВИЧ и лиц без ВИЧ. Плазму анализировали с помощью количественной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией для обнаружения дифференциально экспрессируемых белков (DEP).
Было отобрано пятьдесят семь DEP, из которых 33 были повышены, а 24 понижены у лиц с ВИЧ в период окна. Была разработана вспомогательная диагностическая модель, состоящая из пероксиредоксина-2 (P32119), белка транспорта анионов полосы 3 (P02730) и гистона H2A типа 1 (P0C0S8). Результаты параметров матрицы показали, что этот диагностический подход имеет высокую практическую ценность для различения неопределенных случаев ВИЧ-инфекции.
Три DEP, идентифицированные и предсказанные протеомикой, полезны для дополнительной идентификации лиц в период окна ВИЧ.
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2024/09010/the_construction_of_a_novel_supplementary.6.aspx
Период окна, определяемый как реактивность теста на нуклеиновую кислоту ВИЧ, но неокончательный тест вестерн-блоттинга, привлекает все больше внимания. Повышение эффективности обнаружения групп высокого риска ВИЧ в период окна имеет решающее значение для снижения риска непредвиденной передачи. Целью данного исследования было создание дополнительной стратегии для различения неопределенных случаев ВИЧ-инфекции. Работа опубликована в журнале AIDS.
На основании результатов наблюдения лица в этом исследовании были разделены на лиц в период окна ВИЧ и лиц без ВИЧ. Плазму анализировали с помощью количественной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией для обнаружения дифференциально экспрессируемых белков (DEP).
Было отобрано пятьдесят семь DEP, из которых 33 были повышены, а 24 понижены у лиц с ВИЧ в период окна. Была разработана вспомогательная диагностическая модель, состоящая из пероксиредоксина-2 (P32119), белка транспорта анионов полосы 3 (P02730) и гистона H2A типа 1 (P0C0S8). Результаты параметров матрицы показали, что этот диагностический подход имеет высокую практическую ценность для различения неопределенных случаев ВИЧ-инфекции.
Три DEP, идентифицированные и предсказанные протеомикой, полезны для дополнительной идентификации лиц в период окна ВИЧ.
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2024/09010/the_construction_of_a_novel_supplementary.6.aspx
LWW
The construction of a novel supplementary diagnostic model... : AIDS
ission. The purpose of this study was to create an additional strategy for distinguishing indeterminate HIV infection cases.
Methods:
Based on WB follow-up results, the individuals in this study were divided into persons in the HIV window period and…
Methods:
Based on WB follow-up results, the individuals in this study were divided into persons in the HIV window period and…
Исследователи сообщают о мощном антибиотике, который преодолевает резистентность
Грамположительные бактериальные инфекции представляют собой серьезную клиническую проблему, при этом штаммы, устойчивые к метициллину и ванкомицину, продолжают вызывать беспокойство.
В последние годы для решения этой проблемы были разработаны полусинтетические производные ванкомицина, примером которых может служить используемый в клинической практике телаванцин, обладающий повышенной антибактериальной активностью, но вызывающий опасения по поводу токсичности. Таким образом, по-прежнему необходимы гликопептидные антибиотики с повышенной антибактериальной активностью и улучшенным профилем безопасности.
В журнале Science Translational Medicine опубликовано исследование ученых из Института биологии Лейдена о новом мощном антибиотике, способном преодолевать резистентность.
Ученые описали разработку класса высокоэффективных полусинтетических гликопептидных антибиотиков - гуанидинолипогликопептидов, которые содержат положительно заряженное гуанидиновое соединение, несущее переменную липидную группу. Эти гликопептиды проявили повышенную активность in vitro против ряда грамположительных бактерий, включая клинически значимые метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентные штаммы, показали минимальную токсичность в отношении эукариотических клеток и низкую склонность к селекции резистентности.
Соединение было названо EVG7. EVG7 оказался в 100-10 000 раз более эффективным в отношении целого ряда бактериальных патогенов. Это означает, что необходимо вводить меньшее количество антибиотика, что потенциально снижает побочные эффекты.
Исследование будет продолжено, прежде, чем препарат будет испытан на людях. Группе исследователей также необходимо оптимизировать процесс приготовления EVG7, чтобы антибиотик можно было производить в достаточно больших количествах и сделать его коммерчески жизнеспособным.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo4736
Грамположительные бактериальные инфекции представляют собой серьезную клиническую проблему, при этом штаммы, устойчивые к метициллину и ванкомицину, продолжают вызывать беспокойство.
В последние годы для решения этой проблемы были разработаны полусинтетические производные ванкомицина, примером которых может служить используемый в клинической практике телаванцин, обладающий повышенной антибактериальной активностью, но вызывающий опасения по поводу токсичности. Таким образом, по-прежнему необходимы гликопептидные антибиотики с повышенной антибактериальной активностью и улучшенным профилем безопасности.
В журнале Science Translational Medicine опубликовано исследование ученых из Института биологии Лейдена о новом мощном антибиотике, способном преодолевать резистентность.
Ученые описали разработку класса высокоэффективных полусинтетических гликопептидных антибиотиков - гуанидинолипогликопептидов, которые содержат положительно заряженное гуанидиновое соединение, несущее переменную липидную группу. Эти гликопептиды проявили повышенную активность in vitro против ряда грамположительных бактерий, включая клинически значимые метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентные штаммы, показали минимальную токсичность в отношении эукариотических клеток и низкую склонность к селекции резистентности.
Соединение было названо EVG7. EVG7 оказался в 100-10 000 раз более эффективным в отношении целого ряда бактериальных патогенов. Это означает, что необходимо вводить меньшее количество антибиотика, что потенциально снижает побочные эффекты.
Исследование будет продолжено, прежде, чем препарат будет испытан на людях. Группе исследователей также необходимо оптимизировать процесс приготовления EVG7, чтобы антибиотик можно было производить в достаточно больших количествах и сделать его коммерчески жизнеспособным.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo4736
Science Translational Medicine
Semisynthetic guanidino lipoglycopeptides with potent in vitro and in vivo antibacterial activity
Guanidino lipoglycopeptides show potent in vitro activity and in vivo efficacy against clinically relevant Gram-positive pathogens.
Высокоэффективные и широко нейтрализующие тримерные нанотела анти-CD4 подавляют инфекцию ВИЧ-1, вызывая конформационные изменения CD4
Несмотря на достижения в области антиретровирусной терапии (АРТ), подавляющей репликацию ВИЧ-1, существующие противовирусные препараты имеют ограничения, включая пожизненное лечение, частое введение, побочные эффекты и вирусную резистентность, что требует новых подходов к лечению ВИЧ-1. CD4 являются ключем для проникновения ВИЧ-1, что создает проблемы для разработки лекарств из-за проблем нейтрализации и цитотоксичности. Тем не менее, Ибализумаб, единственное одобренное антитело, специфичное к CD4, для лечения ВИЧ-1. Связи с чем вновь появляется интерес к исследованию альтернативных мишеней для борьбы с ВИЧ, подчеркивая потенциальную ценность CD4 для эффективной разработки лекарств. Работа опубликована Nature communications.
Ученые исследовали анти-CD4 нанотела, в частности Nb457 из альпаки, иммунизированной CD4. Nb457 демонстрирует высокую эффективность и широкий спектр активности против ВИЧ-1, превосходя эффективность Ибализумаба. Сконструированные тримерные нанотела Nb457 достигают полного ингибирования против живого ВИЧ-1, превосходя Ибализумаб и родительский Nb457. Структурный анализ раскрывает конформационные изменения CD4, вызванные Nb457, препятствующие проникновению вируса. В частности, Nb457 демонстрирует терапевтическую эффективность в моделях самок мышей.
Полученные результаты подчеркивают, что анти-CD4 нанотела являются перспективными терапевтическими средствами против ВИЧ-1, с потенциальными последствиями для продвижения клинического лечения против этой глобальной проблемы здравоохранения.
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51414-6
Несмотря на достижения в области антиретровирусной терапии (АРТ), подавляющей репликацию ВИЧ-1, существующие противовирусные препараты имеют ограничения, включая пожизненное лечение, частое введение, побочные эффекты и вирусную резистентность, что требует новых подходов к лечению ВИЧ-1. CD4 являются ключем для проникновения ВИЧ-1, что создает проблемы для разработки лекарств из-за проблем нейтрализации и цитотоксичности. Тем не менее, Ибализумаб, единственное одобренное антитело, специфичное к CD4, для лечения ВИЧ-1. Связи с чем вновь появляется интерес к исследованию альтернативных мишеней для борьбы с ВИЧ, подчеркивая потенциальную ценность CD4 для эффективной разработки лекарств. Работа опубликована Nature communications.
Ученые исследовали анти-CD4 нанотела, в частности Nb457 из альпаки, иммунизированной CD4. Nb457 демонстрирует высокую эффективность и широкий спектр активности против ВИЧ-1, превосходя эффективность Ибализумаба. Сконструированные тримерные нанотела Nb457 достигают полного ингибирования против живого ВИЧ-1, превосходя Ибализумаб и родительский Nb457. Структурный анализ раскрывает конформационные изменения CD4, вызванные Nb457, препятствующие проникновению вируса. В частности, Nb457 демонстрирует терапевтическую эффективность в моделях самок мышей.
Полученные результаты подчеркивают, что анти-CD4 нанотела являются перспективными терапевтическими средствами против ВИЧ-1, с потенциальными последствиями для продвижения клинического лечения против этой глобальной проблемы здравоохранения.
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51414-6
Nature
Highly potent and broadly neutralizing anti-CD4 trimeric nanobodies inhibit HIV-1 infection by inducing CD4 conformational alteration
Nature Communications - In this study, Zhu et al. report Nb457, an alpaca-derived nanobody with broad-spectrum anti-HIV1 activity and show that Nb457 induces conformational changes in CD4, blocking...
Эпидемиологический профиль лиц с диагностированным ВИЧ в возрасте 50 лет и старше в штате Нью-Йорк, 2012–2021 гг.
Расширенное антиретровирусное лечение привело к росту популяции пожилых людей с ВИЧ. Чтобы понять характеристики людей, стареющих с ВИЧ, этот анализ изучает эпидемиологические профили людей с диагностированным ВИЧ до 2021 года в возрасте 50 лет и старше в штате Нью-Йорк. Результаты опубликованы в JADS.
В анализ были включены лица, у которых был диагностирован ВИЧ и которые были зарегистрированы в реестре ВИЧ штата Нью-Йорк к 31 декабря 2021 г. Характеристики лиц в возрасте 50 лет и старше сравнивались с характеристиками лиц в возрасте до 50 лет.
Лица с диагнозом ВИЧ в возрасте 50 лет и старше чаще сообщали о риске гетеросексуальной передачи и чаще были женщинами, чем лица с диагнозом ВИЧ в возрасте до 50 лет. Среди новых диагнозов в 2021 году лица в возрасте 50 лет и старше с большей вероятностью имели диагноз ВИЧ 3 стадии. К концу 2021 года 57% лиц, живущих с диагностированным ВИЧ, были в возрасте 50 лет и старше. Наблюдалась тенденция к росту смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как основной причины смерти среди лиц в возрасте 50 лет и старше.
Больше женщин с диагнозом ВИЧ и более высокий процент лиц, сообщивших о риске гетеросексуальной передачи среди лиц в возрасте 50 лет и старше, указывают на необходимость улучшения клинического образования и обсуждения вопросов сексуального здоровья с этой взрослой группой населения. Более высокий уровень диагнозов ВИЧ 3 стадии у лиц в возрасте 50 лет и старше подчеркивает необходимость специализированного тестирования и лечения ВИЧ, ухода за сопутствующими заболеваниями и социальной поддержки для этой стареющей группы населения.
https://journals.lww.com/jaids/abstract/9900/aging_with_hiv___an_epidemiological_profile_of.473.aspx
Расширенное антиретровирусное лечение привело к росту популяции пожилых людей с ВИЧ. Чтобы понять характеристики людей, стареющих с ВИЧ, этот анализ изучает эпидемиологические профили людей с диагностированным ВИЧ до 2021 года в возрасте 50 лет и старше в штате Нью-Йорк. Результаты опубликованы в JADS.
В анализ были включены лица, у которых был диагностирован ВИЧ и которые были зарегистрированы в реестре ВИЧ штата Нью-Йорк к 31 декабря 2021 г. Характеристики лиц в возрасте 50 лет и старше сравнивались с характеристиками лиц в возрасте до 50 лет.
Лица с диагнозом ВИЧ в возрасте 50 лет и старше чаще сообщали о риске гетеросексуальной передачи и чаще были женщинами, чем лица с диагнозом ВИЧ в возрасте до 50 лет. Среди новых диагнозов в 2021 году лица в возрасте 50 лет и старше с большей вероятностью имели диагноз ВИЧ 3 стадии. К концу 2021 года 57% лиц, живущих с диагностированным ВИЧ, были в возрасте 50 лет и старше. Наблюдалась тенденция к росту смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как основной причины смерти среди лиц в возрасте 50 лет и старше.
Больше женщин с диагнозом ВИЧ и более высокий процент лиц, сообщивших о риске гетеросексуальной передачи среди лиц в возрасте 50 лет и старше, указывают на необходимость улучшения клинического образования и обсуждения вопросов сексуального здоровья с этой взрослой группой населения. Более высокий уровень диагнозов ВИЧ 3 стадии у лиц в возрасте 50 лет и старше подчеркивает необходимость специализированного тестирования и лечения ВИЧ, ухода за сопутствующими заболеваниями и социальной поддержки для этой стареющей группы населения.
https://journals.lww.com/jaids/abstract/9900/aging_with_hiv___an_epidemiological_profile_of.473.aspx
LWW
Aging with HIV – An Epidemiological Profile of Persons with ... : JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes
Methods:
Persons diagnosed with HIV and reported to the NYS HIV registry by December 31, 2021 were included in the analysis. Characteristics of persons aged 50 years and older were compared to persons aged less than 50 years.
Results:
Persons diagnosed…
Persons diagnosed with HIV and reported to the NYS HIV registry by December 31, 2021 were included in the analysis. Characteristics of persons aged 50 years and older were compared to persons aged less than 50 years.
Results:
Persons diagnosed…
Эффективность и переносимость перехода на антиретровирусную терапию на основе доравирина у людей с ВИЧ
Ученые оценили эффективность и переносимость перехода на антиретровирусную терапию (АРТ) на основе доравирина у людей с ВИЧ. Результаты работы опубликованы в журнале The Lancet.
Было проведено проспективное когортное исследование людей с ВИЧ без предыдущей вирусологической неудачи и стабильных в течение как минимум 12 месяцев на тройной или двойной АРТ без доравирина и 590 участников перешедших на доравирин до 1 сентября 2020 года (группа, подвергшаяся воздействию).
За обследуемыми наблюдали в течение 104 недель. Первичным результатом в группе приема доравирина была вирусологическая неудача (вирусная нагрузка составила 200 копий и более). Наблюдалось повторное подавление ВИЧ в организме без изменения схемы лечения. Ученые не зафиксировали двух последовательных изменений вирусной нагрузки.
104 (17,6%) участника, подвергшихся воздействию, и 211 (17,9%) участников, не подвергшихся воздействию, изменили схему лечения. 73 (12,4%) участников, подвергшихся воздействию, прекратили прием доравирина из-за побочных эффектов: наиболее распространенными были аномальные сновидения (1,7%) и бессонница (1,5%).
Переход на доравирин у людей с ВИЧ с хорошим подавлением вируса без предшествующей вирусологической неудачи оказался не менее эффективным по сравнению с продолжением схем лечения без доравирина через 2 года в реальных условиях.
https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(24)00150-4/abstract
Ученые оценили эффективность и переносимость перехода на антиретровирусную терапию (АРТ) на основе доравирина у людей с ВИЧ. Результаты работы опубликованы в журнале The Lancet.
Было проведено проспективное когортное исследование людей с ВИЧ без предыдущей вирусологической неудачи и стабильных в течение как минимум 12 месяцев на тройной или двойной АРТ без доравирина и 590 участников перешедших на доравирин до 1 сентября 2020 года (группа, подвергшаяся воздействию).
За обследуемыми наблюдали в течение 104 недель. Первичным результатом в группе приема доравирина была вирусологическая неудача (вирусная нагрузка составила 200 копий и более). Наблюдалось повторное подавление ВИЧ в организме без изменения схемы лечения. Ученые не зафиксировали двух последовательных изменений вирусной нагрузки.
104 (17,6%) участника, подвергшихся воздействию, и 211 (17,9%) участников, не подвергшихся воздействию, изменили схему лечения. 73 (12,4%) участников, подвергшихся воздействию, прекратили прием доравирина из-за побочных эффектов: наиболее распространенными были аномальные сновидения (1,7%) и бессонница (1,5%).
Переход на доравирин у людей с ВИЧ с хорошим подавлением вируса без предшествующей вирусологической неудачи оказался не менее эффективным по сравнению с продолжением схем лечения без доравирина через 2 года в реальных условиях.
https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(24)00150-4/abstract
The Lancet HIV
Real-world effectiveness and tolerability of switching to doravirine-based antiretroviral therapy in people with HIV: a nationwide…
Switching to doravirine in well suppressed people with HIV without previous virological
failure was non-inferior compared with continuing non-doravirine-containing regimens
after 2 years in a real-world setting.
failure was non-inferior compared with continuing non-doravirine-containing regimens
after 2 years in a real-world setting.
ВОЗ одобрила новые схемы для лечения туберкулеза с множественном лекарственной устойчивостью
19 августа Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) одобрила три новых коротких схемы лечения, предложенных в рамках клинических испытаний endTB. Эти методы лечения позволяют излечивать пациентов за 9 месяцев, используя исключительно пероральные препараты.
Клинические испытания, проведенные с 2017 по 2023 год в семи странах консорциумом организаций под руководством «Врачей без границ» (MSF), Partners In Health (PIH) и Interactive Research and Development (IRD), показали, что новые 9-месячные схемы лечения столь же эффективны, как и традиционные 18-месячные, но они значительно сокращают продолжительность лечения и устраняют необходимость в болезненных инъекциях.
Рекомендованы следующие 9-месячные схемы лечения:
• BLMZ (Бедаквилин, Линезолид, Моксифлоксацин,Пиразинамид;
• BLLfxCZ (Бедаквилин, Линезолид, Левофлоксацин, Клофазимин, Пиразинамид;
• BDLLfxZ (Бедаквилин, Деламанид, Линезолид, Левофлоксацин, Пиразинамид.
ВОЗ также рекомендовала 6-месячную схему лечения – BDLLfxC (Бедаквилин, Деламанид, Линезолид (600 мг), Левофлоксацин, Клофазимин), протестированную в Южной Африке в рамках исследования BEAT-Tuberculosis, и ранее одобренную схему BPaLM (Бедаквилин, Претоманид, Линезолид, Моксифлоксацин).
ВОЗ подчеркивает, что новые методы лечения подходят для множества групп населения, включая детей, подростков, беременных и кормящих женщин, которые ранее сталкивались с ограниченным доступом к инновационным методам лечения.
https://itpc-eeca.org/2024/08/20/voz-odobrila-novye-shemy-dlya-lecheniya-mlu-tb/
19 августа Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) одобрила три новых коротких схемы лечения, предложенных в рамках клинических испытаний endTB. Эти методы лечения позволяют излечивать пациентов за 9 месяцев, используя исключительно пероральные препараты.
Клинические испытания, проведенные с 2017 по 2023 год в семи странах консорциумом организаций под руководством «Врачей без границ» (MSF), Partners In Health (PIH) и Interactive Research and Development (IRD), показали, что новые 9-месячные схемы лечения столь же эффективны, как и традиционные 18-месячные, но они значительно сокращают продолжительность лечения и устраняют необходимость в болезненных инъекциях.
Рекомендованы следующие 9-месячные схемы лечения:
• BLMZ (Бедаквилин, Линезолид, Моксифлоксацин,Пиразинамид;
• BLLfxCZ (Бедаквилин, Линезолид, Левофлоксацин, Клофазимин, Пиразинамид;
• BDLLfxZ (Бедаквилин, Деламанид, Линезолид, Левофлоксацин, Пиразинамид.
ВОЗ также рекомендовала 6-месячную схему лечения – BDLLfxC (Бедаквилин, Деламанид, Линезолид (600 мг), Левофлоксацин, Клофазимин), протестированную в Южной Африке в рамках исследования BEAT-Tuberculosis, и ранее одобренную схему BPaLM (Бедаквилин, Претоманид, Линезолид, Моксифлоксацин).
ВОЗ подчеркивает, что новые методы лечения подходят для множества групп населения, включая детей, подростков, беременных и кормящих женщин, которые ранее сталкивались с ограниченным доступом к инновационным методам лечения.
https://itpc-eeca.org/2024/08/20/voz-odobrila-novye-shemy-dlya-lecheniya-mlu-tb/
ITPCru
ВОЗ одобрила новые схемы для лечения МЛУ-ТБ | ITPC EECA
19 августа в оперативном сообщении Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) одобрила три новых коротких схемы лечения, предложенных в рамках клинических испытаний endTB. Эти методы лечения позволяют излечивать пациентов за 9 месяцев, используя исключительно…
Выбор антиретровирусной терапии мало влияет на набор веса
Антиретровирусная терапия (АРТ), содержащая ингибиторы интегразы (ИИ) и/или тенофовир алафенамид (ТАФ), была связана с большим набором веса. Тем не менее, лишь немногие исследования разграничили воздействие «якорных» препаратов (ингибиторы протеазы (ИП), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) или ИИ) и воздействие нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Работа опубликована в журнале AIDS.
В когорте пациентов, не принимавших антиретровирусные препараты и начавших АРТ с 2008 по 2022 год, был проанализирован прирост ИМТ для восьми современных «якорных» препаратов и трех современных НИОТ в течение первых 3 лет АРТ.
Медианный прирост ИМТ у 4 194 пациентов за 3 года составил + 1,9 кг/м 2. Большинство пациентов были чернокожими (55%) и мужчинами (77%). Многофакторное моделирование на основе 20 528 измерений ИМТ показало, что тип АРТ составлял всего 9% прогнозируемого изменения ИМТ. Только эфавиренз (EFV) и тенофовира дизопроксил фумарат (TDF) были независимо связаны с (более низким) набором веса, но не было выявлено никаких различий между ИИ, ИП и рилпивирином или между TAF и абакавиром.
Выбор первоначальной АРТ мало повлиял на набор веса. INSTI или TAF не были независимо связаны с изменением веса после начала АРТ, но EFV и TDF были.
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2024/10010/choice_of_antiretroviral_therapy_has_low_impact_on.1.aspx
Антиретровирусная терапия (АРТ), содержащая ингибиторы интегразы (ИИ) и/или тенофовир алафенамид (ТАФ), была связана с большим набором веса. Тем не менее, лишь немногие исследования разграничили воздействие «якорных» препаратов (ингибиторы протеазы (ИП), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) или ИИ) и воздействие нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Работа опубликована в журнале AIDS.
В когорте пациентов, не принимавших антиретровирусные препараты и начавших АРТ с 2008 по 2022 год, был проанализирован прирост ИМТ для восьми современных «якорных» препаратов и трех современных НИОТ в течение первых 3 лет АРТ.
Медианный прирост ИМТ у 4 194 пациентов за 3 года составил + 1,9 кг/м 2. Большинство пациентов были чернокожими (55%) и мужчинами (77%). Многофакторное моделирование на основе 20 528 измерений ИМТ показало, что тип АРТ составлял всего 9% прогнозируемого изменения ИМТ. Только эфавиренз (EFV) и тенофовира дизопроксил фумарат (TDF) были независимо связаны с (более низким) набором веса, но не было выявлено никаких различий между ИИ, ИП и рилпивирином или между TAF и абакавиром.
Выбор первоначальной АРТ мало повлиял на набор веса. INSTI или TAF не были независимо связаны с изменением веса после начала АРТ, но EFV и TDF были.
https://journals.lww.com/aidsonline/abstract/2024/10010/choice_of_antiretroviral_therapy_has_low_impact_on.1.aspx
LWW
Choice of antiretroviral therapy has low impact on weight... : AIDS
hibitors (NNRTI) or INSTIs] and exposure to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Design:
In this cohort of antiretroviral drug-naive patients who initiated ART from 2008–2022, we analyzed BMI gain for eight contemporary ‘anchor’ drugs…
Design:
In this cohort of antiretroviral drug-naive patients who initiated ART from 2008–2022, we analyzed BMI gain for eight contemporary ‘anchor’ drugs…
Профиль цитокинов у пациентов с острыми последствиями COVID-19
Устойчивое воздействие тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса (SARS-CoV-2) и его патологического проявления, на общественное здоровье остается значительным. Последствия перенесенной инфекции SARS-CoV-2 (PASC) затрагивают значительное количество пациентов, ухудшая качество их жизни. Хотя роль цитокинового шторма при остром COVID-19 хорошо известна, его вклад в патофизиологию PASC до конца не изучен. Работа опубликована в журнале Viral Immunology.
В исследовании был проведен анализ профиля цитокинов у пациентов с PASC после стимуляции путей Toll-подобных рецепторов (TLR) in vitro и сравнение их со здоровой контрольной группой.
С октября 2020 года по март 2021 года клиническое исследовательское подразделение университетской больницы Бругмана включало пациентов с PASC в исследование. Образцы цельной крови были взяты у 50 пациентов и 25 здоровых добровольцев. После стимуляции in vitro в пяти различных условиях уровни цитокинов измерялись с помощью мультиплексного метода. Значительно сниженные уровни цитокинов наблюдались у пациентов с PASC по сравнению со здоровыми добровольцами, особенно после стимуляции путей TLR4 (интерлейкин [IL]-1 α , IL-1 β , IL-2, IL-10, интерферон (IFN) α , IFN γ , IFN ω и фактор некроза опухоли (TNF) α ) и TLR7/8 (IL-1 α , IL-1 β , IFN α , IFN ω , IFN γ и TNF α ). Анализ главных компонентов выявил два отдельных кластера, что указывает на вероятное нарушение регуляции иммунитета с участием путей TLR4 и TLR7/8 у пациентов с PASC. Исследование предполагает, что пути TLR4 и TLR7/8 играют роль в патофизиологии PASC.
Постоянная базальная активация иммунитета может объяснить высокие базальные концентрации цитокинов, описанные у этих пациентов, и сниженную амплитуду ответа этих сигнальных путей после специфической стимуляции.
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/vim.2024.0025
Устойчивое воздействие тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса (SARS-CoV-2) и его патологического проявления, на общественное здоровье остается значительным. Последствия перенесенной инфекции SARS-CoV-2 (PASC) затрагивают значительное количество пациентов, ухудшая качество их жизни. Хотя роль цитокинового шторма при остром COVID-19 хорошо известна, его вклад в патофизиологию PASC до конца не изучен. Работа опубликована в журнале Viral Immunology.
В исследовании был проведен анализ профиля цитокинов у пациентов с PASC после стимуляции путей Toll-подобных рецепторов (TLR) in vitro и сравнение их со здоровой контрольной группой.
С октября 2020 года по март 2021 года клиническое исследовательское подразделение университетской больницы Бругмана включало пациентов с PASC в исследование. Образцы цельной крови были взяты у 50 пациентов и 25 здоровых добровольцев. После стимуляции in vitro в пяти различных условиях уровни цитокинов измерялись с помощью мультиплексного метода. Значительно сниженные уровни цитокинов наблюдались у пациентов с PASC по сравнению со здоровыми добровольцами, особенно после стимуляции путей TLR4 (интерлейкин [IL]-1 α , IL-1 β , IL-2, IL-10, интерферон (IFN) α , IFN γ , IFN ω и фактор некроза опухоли (TNF) α ) и TLR7/8 (IL-1 α , IL-1 β , IFN α , IFN ω , IFN γ и TNF α ). Анализ главных компонентов выявил два отдельных кластера, что указывает на вероятное нарушение регуляции иммунитета с участием путей TLR4 и TLR7/8 у пациентов с PASC. Исследование предполагает, что пути TLR4 и TLR7/8 играют роль в патофизиологии PASC.
Постоянная базальная активация иммунитета может объяснить высокие базальные концентрации цитокинов, описанные у этих пациентов, и сниженную амплитуду ответа этих сигнальных путей после специфической стимуляции.
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/vim.2024.0025
Viral Immunology
Cytokine Profile in Patients with Postacute Sequelae of COVID-19 | Viral Immunology
The enduring impact of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and its disease manifestation, COVID-19, on public health remains significant. Postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC) affect a considerable number of patients,…
Искусственные вирусные аналоги как «прививка» против ВИЧ-инфекции. Новое открытие
Ежегодно регистрируется 1–2 млн новых случаев заражения ВИЧ. Недавние эксперименты на обезьянах по предотвращению развития ВИЧ-инфекции после инфицирования дали обнадеживающие результаты. Работа опубликована в журнале Sсience.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает клетки иммунной системы, поэтому на поздних стадиях болезни организм просто не может сопротивляться инфекционным и онкологическим заболеваниям.
Современное стандартное лечение ВИЧ-инфекции состоит в антиретровирусной терапии (АРТ), снижающей вирусную нагрузку. АРТ позволяет людям жить долгой и вполне полноценной жизнью, но имеет серьезные побочные эффекты. Перерыв же в лечении приводит к возобновлению вирусной активности и способствует развитию устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам.
Попытки разработать вакцину против ВИЧ до сих пор были безуспешными, так как вирус быстро мутирует. Ученые из Орегонского университета здоровья и науки и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) недавно опробовали на приматах новый подход борьбы с ВИЧ.
Речь идет о терапевтических интерферирующих частицах (TIP, therapeutic interfering particles) – синтетических нуклеиновых кислотах, состоящих из безопасных для человека частей вирусного генома. Идея TIP была впервые предложена одним из авторов этой работы еще в начале 2000-х гг. и к недавнему времени была доведена до стадии экспериментов на обезьянах.
Как известно, вирусы не способны размножаться самостоятельно – для этого они используют механизмы и ресурсы инфицированной клетки. При этом процесс репликации (самовоспроизводства) РНК-генома – наследственного материала вирусов – часто протекает с ошибками, в результате чего получаются дефектные вирионы (вирусные частицы), которые снижают эффективность размножения патогена.
Ученые сконструировали TIP так, чтобы в них сохранились элементы генома вируса, позволяющие им успешно конкурировать с настоящими вирусными РНК за ресурсы зараженной клетки, критически важные для производства вирусного потомства. Они способны эффективно создавать вирусоподобные частицы, заражающие окружающие клетки-мишени, и таким образом могут препятствовать воспроизводству ВИЧ.
Сейчас TIP протестировали на человеческих ВИЧ-инфицированных клетках, на гуманизированных мышах (с функционирующими человеческими клетками) и на детенышах макак-резусов, инфицированных SIV (вирусом иммунодефицита обезьян). Обезьянам однократно вводили TIP, созданные на основе SIV, а через сутки заражали их самим вирусом. Еще четыре особи были только инфицированы – они служили контрольной группой.
Ученые наблюдали за всеми обезьянами в течение 30 недель, периодически исследуя образцы крови и тканей из лимфатических узлов, где обычно находятся резервуары ВИЧ. Выяснилось, что у пяти из шести макак, получивших инъекцию TIP, уровень патогена в плазме и лимфатической ткани был значительно ниже, чем в контроле, а у одного – даже ниже порога обнаружения. Подавление репликации вируса было выявлено также в экспериментах на мышах и культуре клеток человека.
Математическое моделирование показывает, что однократное введение TIP может надолго опустить уровень ВИЧ ниже порога передачи вируса, установленного ВОЗ.
При этом исследователи не выявили признаков ускорения эволюции вируса или рекомбинации (обмена генетическим материалом) разных вирусных штаммов – основной причины изменчивости ВИЧ, затрудняющей лечение. Это говорит о том, что применение TIP не должно осложнить борьбу с ВИЧ в будущем.
В планах ученых – клинические испытания. Если TIP снизят уровень ВИЧ у людей, как это произошло у макак, эта технология может открыть путь к принципиально новым подходам к лечению ВИЧ-инфекции.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn5866
Ежегодно регистрируется 1–2 млн новых случаев заражения ВИЧ. Недавние эксперименты на обезьянах по предотвращению развития ВИЧ-инфекции после инфицирования дали обнадеживающие результаты. Работа опубликована в журнале Sсience.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает клетки иммунной системы, поэтому на поздних стадиях болезни организм просто не может сопротивляться инфекционным и онкологическим заболеваниям.
Современное стандартное лечение ВИЧ-инфекции состоит в антиретровирусной терапии (АРТ), снижающей вирусную нагрузку. АРТ позволяет людям жить долгой и вполне полноценной жизнью, но имеет серьезные побочные эффекты. Перерыв же в лечении приводит к возобновлению вирусной активности и способствует развитию устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам.
Попытки разработать вакцину против ВИЧ до сих пор были безуспешными, так как вирус быстро мутирует. Ученые из Орегонского университета здоровья и науки и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) недавно опробовали на приматах новый подход борьбы с ВИЧ.
Речь идет о терапевтических интерферирующих частицах (TIP, therapeutic interfering particles) – синтетических нуклеиновых кислотах, состоящих из безопасных для человека частей вирусного генома. Идея TIP была впервые предложена одним из авторов этой работы еще в начале 2000-х гг. и к недавнему времени была доведена до стадии экспериментов на обезьянах.
Как известно, вирусы не способны размножаться самостоятельно – для этого они используют механизмы и ресурсы инфицированной клетки. При этом процесс репликации (самовоспроизводства) РНК-генома – наследственного материала вирусов – часто протекает с ошибками, в результате чего получаются дефектные вирионы (вирусные частицы), которые снижают эффективность размножения патогена.
Ученые сконструировали TIP так, чтобы в них сохранились элементы генома вируса, позволяющие им успешно конкурировать с настоящими вирусными РНК за ресурсы зараженной клетки, критически важные для производства вирусного потомства. Они способны эффективно создавать вирусоподобные частицы, заражающие окружающие клетки-мишени, и таким образом могут препятствовать воспроизводству ВИЧ.
Сейчас TIP протестировали на человеческих ВИЧ-инфицированных клетках, на гуманизированных мышах (с функционирующими человеческими клетками) и на детенышах макак-резусов, инфицированных SIV (вирусом иммунодефицита обезьян). Обезьянам однократно вводили TIP, созданные на основе SIV, а через сутки заражали их самим вирусом. Еще четыре особи были только инфицированы – они служили контрольной группой.
Ученые наблюдали за всеми обезьянами в течение 30 недель, периодически исследуя образцы крови и тканей из лимфатических узлов, где обычно находятся резервуары ВИЧ. Выяснилось, что у пяти из шести макак, получивших инъекцию TIP, уровень патогена в плазме и лимфатической ткани был значительно ниже, чем в контроле, а у одного – даже ниже порога обнаружения. Подавление репликации вируса было выявлено также в экспериментах на мышах и культуре клеток человека.
Математическое моделирование показывает, что однократное введение TIP может надолго опустить уровень ВИЧ ниже порога передачи вируса, установленного ВОЗ.
При этом исследователи не выявили признаков ускорения эволюции вируса или рекомбинации (обмена генетическим материалом) разных вирусных штаммов – основной причины изменчивости ВИЧ, затрудняющей лечение. Это говорит о том, что применение TIP не должно осложнить борьбу с ВИЧ в будущем.
В планах ученых – клинические испытания. Если TIP снизят уровень ВИЧ у людей, как это произошло у макак, эта технология может открыть путь к принципиально новым подходам к лечению ВИЧ-инфекции.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn5866
Science
Engineered deletions of HIV replicate conditionally to reduce disease in nonhuman primates
Antiviral therapies with reduced frequencies of administration and high barriers to resistance remain a major goal. For HIV, theories have proposed that viral-deletion variants, which conditionally replicate with a basic reproductive ratio [R0] > 1 (...
Частота мутаций резистентности к ингибиторам слияния среди пациентов с ВИЧ, не получавших терапию
Исследователи из Ирана попытались выявить наличие лекарственной устойчивости к ингибиторам слияния среди пациентов с ВИЧ. Работа опубликована в журнале AIDS Research and Human Retroviruses.
Гликопротеин 41 (gp41) белка вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) играет важную роль в слиянии мембран. Gp41 связывается с белками в плазматической мембране Т-клеток CD4 + , в частности с рецептором антигена Т-клеток (TCR). Эти результаты указывают на то, что gp41 участвует в сборке ВИЧ-1 на плазматической мембране Т-клеток и влияет на стимуляцию TCR. Для контроля ВИЧ-1 были введены новые ингибиторы, нацеленные на белок gp41. Однако мутации в этой области могут снизить их эффективность. Область Gp41 была амплифицирована из сыворотки 30 пациентов с использованием вложенной полимеразной цепной реакции. Последовательности были проанализированы с помощью инструментов биоинформатики для выявления мутаций и структурных особенностей gp41. Также были изучены подтипирование и взаимодействие между ингибиторами слияния и белками gp41.
Анализ взаимодействия между ингибиторами слияния и белками gp41 у пациентов из Ирана показал, что мутации в gp41 не могут снизить эффективность ингибиторов слияния. Большинство пациентов были CRF35-AD. Несколько постмодифицированных позиций, включая сайты гликозилирования и фосфорилирования, были идентифицированы в белке gp41. Результаты не выявили известной многонациональной лекарственной устойчивости к ингибиторам gp41. Ингибиторы слияния могут эффективно ингибировать ВИЧ у иранских пациентов.
В настоящем исследовании был представлен новый регион gp41 (36–44 aa), который значительно влияет на взаимодействие между ингибиторами gp41 и белком gp41. Этот регион может играть ключевую роль в подавлении ингибиторов gp41 в CFR35-AD. Кроме того, gp41 можно считать хорошей мишенью для анализа подтипирования с помощью филогенетического метода.
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/aid.2023.0102
Исследователи из Ирана попытались выявить наличие лекарственной устойчивости к ингибиторам слияния среди пациентов с ВИЧ. Работа опубликована в журнале AIDS Research and Human Retroviruses.
Гликопротеин 41 (gp41) белка вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) играет важную роль в слиянии мембран. Gp41 связывается с белками в плазматической мембране Т-клеток CD4 + , в частности с рецептором антигена Т-клеток (TCR). Эти результаты указывают на то, что gp41 участвует в сборке ВИЧ-1 на плазматической мембране Т-клеток и влияет на стимуляцию TCR. Для контроля ВИЧ-1 были введены новые ингибиторы, нацеленные на белок gp41. Однако мутации в этой области могут снизить их эффективность. Область Gp41 была амплифицирована из сыворотки 30 пациентов с использованием вложенной полимеразной цепной реакции. Последовательности были проанализированы с помощью инструментов биоинформатики для выявления мутаций и структурных особенностей gp41. Также были изучены подтипирование и взаимодействие между ингибиторами слияния и белками gp41.
Анализ взаимодействия между ингибиторами слияния и белками gp41 у пациентов из Ирана показал, что мутации в gp41 не могут снизить эффективность ингибиторов слияния. Большинство пациентов были CRF35-AD. Несколько постмодифицированных позиций, включая сайты гликозилирования и фосфорилирования, были идентифицированы в белке gp41. Результаты не выявили известной многонациональной лекарственной устойчивости к ингибиторам gp41. Ингибиторы слияния могут эффективно ингибировать ВИЧ у иранских пациентов.
В настоящем исследовании был представлен новый регион gp41 (36–44 aa), который значительно влияет на взаимодействие между ингибиторами gp41 и белком gp41. Этот регион может играть ключевую роль в подавлении ингибиторов gp41 в CFR35-AD. Кроме того, gp41 можно считать хорошей мишенью для анализа подтипирования с помощью филогенетического метода.
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/aid.2023.0102
AIDS Research and Human Retroviruses
Frequency of Fusion Inhibitor Resistance Mutations Among Therapy-Naïve HIV Patients | AIDS Research and Human Retroviruses
Glycoprotein 41 (gp41) of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protein plays a critical role in membrane fusion. Gp41 binds to proteins in the plasma membrane of CD4+ T cells, particularly the T-cell antigen receptor (TCR). These findings indicate…
Структуры вирусной ДНК-полимеразы раскрывают механизмы устойчивости к противовирусным препаратам
ДНК-полимеразы являются важными мишенями для лекарств, и многие структурные исследования охватывали их в различных конформациях. Однако детальное понимание влияния конформационной динамики полимеразы на устойчивость к лекарствам отсутствует. Ученые из Гарвардской медицинской школы провели исследование, в котором обнаружили как меняется восприимчивость у вируса простого герпеса к лекарствам. Работа опубликована в журнале Cell.
Исследование вируса простого герпеса проводили с помощью криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ). Ученым удалось установить как меняется восприимчивость вируса простого герпеса к лекарствам в зависимости от того, как части белка, отвечающие за репликацию, перемещаются в разные положения. Были определены фрагменты ДНК-связанного голофермента полимеразы вируса простого герпеса в нескольких конформациях и возможность взаимодействия с противовирусными препаратами при клиническом использовании. Эти структуры показывают, как каталитическая субъединица Pol и фактор процессивности UL42 связывают ДНК, способствуя процессивному синтезу ДНК. Неожиданно, в отсутствие входящего нуклеотида, ученые наблюдали субъединицу Pol в нескольких конформациях с закрытым состоянием.
Структуры, связанные с лекарствами, показывают, как противовирусные препараты могут избирательно связывать ферменты, которые более легко принимают закрытую конформацию. Моделирование молекулярной динамики и структура крио-ЭМ лекарственно-устойчивого мутанта указывают на то, что некоторые мутации устойчивости модулируют конформационную динамику, а не напрямую влияют на связывание лекарств, тем самым проясняя механизмы, которые управляют селективностью лекарств.
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00842-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424008420%3Fshowall%3Dtrue
ДНК-полимеразы являются важными мишенями для лекарств, и многие структурные исследования охватывали их в различных конформациях. Однако детальное понимание влияния конформационной динамики полимеразы на устойчивость к лекарствам отсутствует. Ученые из Гарвардской медицинской школы провели исследование, в котором обнаружили как меняется восприимчивость у вируса простого герпеса к лекарствам. Работа опубликована в журнале Cell.
Исследование вируса простого герпеса проводили с помощью криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ). Ученым удалось установить как меняется восприимчивость вируса простого герпеса к лекарствам в зависимости от того, как части белка, отвечающие за репликацию, перемещаются в разные положения. Были определены фрагменты ДНК-связанного голофермента полимеразы вируса простого герпеса в нескольких конформациях и возможность взаимодействия с противовирусными препаратами при клиническом использовании. Эти структуры показывают, как каталитическая субъединица Pol и фактор процессивности UL42 связывают ДНК, способствуя процессивному синтезу ДНК. Неожиданно, в отсутствие входящего нуклеотида, ученые наблюдали субъединицу Pol в нескольких конформациях с закрытым состоянием.
Структуры, связанные с лекарствами, показывают, как противовирусные препараты могут избирательно связывать ферменты, которые более легко принимают закрытую конформацию. Моделирование молекулярной динамики и структура крио-ЭМ лекарственно-устойчивого мутанта указывают на то, что некоторые мутации устойчивости модулируют конформационную динамику, а не напрямую влияют на связывание лекарств, тем самым проясняя механизмы, которые управляют селективностью лекарств.
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00842-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424008420%3Fshowall%3Dtrue
Cell
Viral DNA polymerase structures reveal mechanisms of antiviral drug resistance
High-resolution cryo-EM structures of a fully assembled DNA- and drug-bound herpes
simplex virus polymerase holoenzyme complex, in a number of conformations, characterize
the mechanisms that drive drug selectivity and resistance profiles of this DNA polymerase.
simplex virus polymerase holoenzyme complex, in a number of conformations, characterize
the mechanisms that drive drug selectivity and resistance profiles of this DNA polymerase.
Препарат Ленакапавир компании Gilead для профилактики ВИЧ, снизил частоту случаев заражения ВИЧ на 96%
Компания Gilead Sciences объявила о результатах промежуточного анализа второго основного клинического исследования фазы 3, изучающего использование инъекционного ингибитора капсида ВИЧ-1 ленакапавира, вводимого дважды в год.
В исследовании PURPOSE 2 приняли участие 2180 человек цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и гендерно небинарных лиц в Аргентине, Бразилии, Мексике, Перу, Южной Африке, Таиланде и Соединенных Штатах. Ленакапавир снизил уровень инфицирования ВИЧ на 96% по сравнению с фоновой заболеваемостью ВИЧ. Было зафиксировано всего 2 случая заражения среди 2180 участников, что соответствует 99,9% участников, не заразившихся ВИЧ в группе ленакапавира. Прием ленакапавира дважды в год также продемонстрировал превосходство над принимаемым один раз в день препаратом Truvada ® (эмтрицитабин 200 мг и тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг; F/TDF).
Это второе ключевое исследование фазы 3, демонстрирующее превосходную эффективность ленакапавира, принимаемого дважды в год, для исследовательского использования профилактики ВИЧ в качестве PrEP. В июне 2024 года исследование PURPOSE 1, изучающее ленакапавир для PrEP среди цисгендерных женщин в странах Африки к югу от Сахары, также было открыто на ранней стадии, поскольку оно достигло своих ключевых конечных точек эффективности.
Данные испытаний PURPOSE 1 и PURPOSE 2 будут способствовать предстоящим нормативным заявкам, чтобы ленакапавир для PrEP, принимаемый дважды в год, в случае одобрения, мог быть доступен множеству групп населения и сообществ по всему миру, которые больше всего нуждаются в дополнительных вариантах профилактики ВИЧ. Это может поддержать первоначальный запуск первого и единственного варианта профилактики ВИЧ, принимаемого дважды в год, в 2025 году.
https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/9/gileads-twiceyearly-lenacapavir-for-hiv-prevention-reduced-hiv-infections-by-96-and-demonstrated-superiority-to-daily-truvada-in-second-pivotal-ph
Компания Gilead Sciences объявила о результатах промежуточного анализа второго основного клинического исследования фазы 3, изучающего использование инъекционного ингибитора капсида ВИЧ-1 ленакапавира, вводимого дважды в год.
В исследовании PURPOSE 2 приняли участие 2180 человек цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и гендерно небинарных лиц в Аргентине, Бразилии, Мексике, Перу, Южной Африке, Таиланде и Соединенных Штатах. Ленакапавир снизил уровень инфицирования ВИЧ на 96% по сравнению с фоновой заболеваемостью ВИЧ. Было зафиксировано всего 2 случая заражения среди 2180 участников, что соответствует 99,9% участников, не заразившихся ВИЧ в группе ленакапавира. Прием ленакапавира дважды в год также продемонстрировал превосходство над принимаемым один раз в день препаратом Truvada ® (эмтрицитабин 200 мг и тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг; F/TDF).
Это второе ключевое исследование фазы 3, демонстрирующее превосходную эффективность ленакапавира, принимаемого дважды в год, для исследовательского использования профилактики ВИЧ в качестве PrEP. В июне 2024 года исследование PURPOSE 1, изучающее ленакапавир для PrEP среди цисгендерных женщин в странах Африки к югу от Сахары, также было открыто на ранней стадии, поскольку оно достигло своих ключевых конечных точек эффективности.
Данные испытаний PURPOSE 1 и PURPOSE 2 будут способствовать предстоящим нормативным заявкам, чтобы ленакапавир для PrEP, принимаемый дважды в год, в случае одобрения, мог быть доступен множеству групп населения и сообществ по всему миру, которые больше всего нуждаются в дополнительных вариантах профилактики ВИЧ. Это может поддержать первоначальный запуск первого и единственного варианта профилактики ВИЧ, принимаемого дважды в год, в 2025 году.
https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/9/gileads-twiceyearly-lenacapavir-for-hiv-prevention-reduced-hiv-infections-by-96-and-demonstrated-superiority-to-daily-truvada-in-second-pivotal-ph
Метформин способствует реактивации вирусного резервуара и его распознаванию антителами оболочки ВИЧ-1
Ученые выяснили, что препарат метформин эффективен для истощения вирусных резервуаров, особенно если комбинировать его с АРТ. Результаты работы опубликованы в журнале iScience.
Ученые уже доказали, что 12-недельное дополнение антиретровирусной терапии (АРТ) метформином, который является непрямым ингибитором mTOR, используемым при лечении диабета 2 типа, снижало активацию mTOR и транскрипцию ВИЧ в инфильтрирующих толстую кишку CD4 + T-клетках, а также системное воспаление у недиабетических людей с ВИЧ-1.
В настоящей работе ученые исследовали противовирусные механизмы метформина. В анализе вирусного роста, проведенном с использованием CD4 + T-клеток от ЛЖВ, получавших АРТ, и при инфицировании in vitro репликативно-компетентным и псевдотипированным VSV-G ВИЧ-1, метформин снижал высвобождение вирионов, но увеличивал частоту продуктивно инфицированных CD4 low HIV-p24 + T-клеток. Эти наблюдения совпали с повышенной экспрессией BST2/tetherin (ингибитор высвобождения ВИЧ) и Bcl-2 (фактор выживания), а также с улучшенным распознаванием продуктивно инфицированных Т-клеток антителами оболочки ВИЧ-1.
Таким образом, метформин оказывает плейотропное действие на этапах постинтеграции цикла репликации ВИЧ-1 и может использоваться для ускорения распада вирусного резервуара у ЛЖВ, получающих АРТ.
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)01895-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004224018959%3Fshowall%3Dtrue
Ученые выяснили, что препарат метформин эффективен для истощения вирусных резервуаров, особенно если комбинировать его с АРТ. Результаты работы опубликованы в журнале iScience.
Ученые уже доказали, что 12-недельное дополнение антиретровирусной терапии (АРТ) метформином, который является непрямым ингибитором mTOR, используемым при лечении диабета 2 типа, снижало активацию mTOR и транскрипцию ВИЧ в инфильтрирующих толстую кишку CD4 + T-клетках, а также системное воспаление у недиабетических людей с ВИЧ-1.
В настоящей работе ученые исследовали противовирусные механизмы метформина. В анализе вирусного роста, проведенном с использованием CD4 + T-клеток от ЛЖВ, получавших АРТ, и при инфицировании in vitro репликативно-компетентным и псевдотипированным VSV-G ВИЧ-1, метформин снижал высвобождение вирионов, но увеличивал частоту продуктивно инфицированных CD4 low HIV-p24 + T-клеток. Эти наблюдения совпали с повышенной экспрессией BST2/tetherin (ингибитор высвобождения ВИЧ) и Bcl-2 (фактор выживания), а также с улучшенным распознаванием продуктивно инфицированных Т-клеток антителами оболочки ВИЧ-1.
Таким образом, метформин оказывает плейотропное действие на этапах постинтеграции цикла репликации ВИЧ-1 и может использоваться для ускорения распада вирусного резервуара у ЛЖВ, получающих АРТ.
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)01895-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004224018959%3Fshowall%3Dtrue
iScience
Metformin facilitates viral reservoir reactivation and their recognition by anti-HIV-1 envelope antibodies
Medication; Virology; Molecular microbiology
Комплекс белков оболочки вируса гепатита С - важная основа для разработки новых антигенов вакцины против вируса гепатита С
В исследовании рассматриваются вопросы о высокоуровневой олигомерной организации белков оболочки вируса гепатита С, благодаря чему обеспечивается важная основа для разработки новых антигенов вакцины против вируса гепатита С. Результаты опубликованы в журнале Nature.
Пятьдесят восемь миллионов человек во всем мире поражены хронической инфекцией вируса гепатита С (HCV), основным фактором рака печени, от которого не существует вакцины. Исследователи из Копенгагенского университета изучали белковый комплекс, который позволяет вирусу гепатита С инфицировать клетки.
Белки оболочки HCV E1 и E2 образуют гетеродимер (E1/E2), который является мишенью для нейтрализующих антител. Однако организация более высокого порядка этих гетеродимеров E1/E2, а также любого комплекса белков оболочки Hepacivirus, остается неизвестной. Ученые определили криоэлектронную микроскопическую структуру двух гетеродимеров E1/E2 в гомодимерной компоновке. Раскрыли как гомодимер устанавливается на молекулярном уровне, и предоставили информацию об уклонении от нейтрализующих антител и слиянии мембран HCV, что организовано мотивами E2, такими как гипервариабельная область 1 и антигенный сайт 412, а также об организации трансмембранных спиралей, включая две внутренние по отношению к E1.
Новое исследование можно считать планом разработки вакцины против гепатита С. Ученые планируют использовать эти знания для разработки препарата, который заставляет иммунную систему вырабатывать антитела. Они будут эффективно связываться с поверхностью вируса, нейтрализуя его.
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07783-5
В исследовании рассматриваются вопросы о высокоуровневой олигомерной организации белков оболочки вируса гепатита С, благодаря чему обеспечивается важная основа для разработки новых антигенов вакцины против вируса гепатита С. Результаты опубликованы в журнале Nature.
Пятьдесят восемь миллионов человек во всем мире поражены хронической инфекцией вируса гепатита С (HCV), основным фактором рака печени, от которого не существует вакцины. Исследователи из Копенгагенского университета изучали белковый комплекс, который позволяет вирусу гепатита С инфицировать клетки.
Белки оболочки HCV E1 и E2 образуют гетеродимер (E1/E2), который является мишенью для нейтрализующих антител. Однако организация более высокого порядка этих гетеродимеров E1/E2, а также любого комплекса белков оболочки Hepacivirus, остается неизвестной. Ученые определили криоэлектронную микроскопическую структуру двух гетеродимеров E1/E2 в гомодимерной компоновке. Раскрыли как гомодимер устанавливается на молекулярном уровне, и предоставили информацию об уклонении от нейтрализующих антител и слиянии мембран HCV, что организовано мотивами E2, такими как гипервариабельная область 1 и антигенный сайт 412, а также об организации трансмембранных спиралей, включая две внутренние по отношению к E1.
Новое исследование можно считать планом разработки вакцины против гепатита С. Ученые планируют использовать эти знания для разработки препарата, который заставляет иммунную систему вырабатывать антитела. Они будут эффективно связываться с поверхностью вируса, нейтрализуя его.
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07783-5
Nature
The hepatitis C virus envelope protein complex is a dimer of heterodimers
Nature - Structural studies of a homodimeric arrangement of hepatitis C virus envelope E1/E2 heterodimers reveals the molecular basis of intracomplex interactions and provides mechanistic insights...