Пути заражения ЦНС вирусом герпеса 1 типа

Ученые из Университета Колорадо провели исследование, в котором выясняли, как именно мигрирует вирус герпеса по организму и как он поражает ЦНС. Работа опубликована в Journal of Virology.

Исследование показывает, как вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) распространяется в мозге после заражения носовых ходов. Данные раскрывают отчетливую картину распространения ВПГ-1 по мозгу во время неэнцефалитической инфекции.

Вирус простого герпеса 1-го типа в первую очередь поражает эпителий полости рта и носа, прежде чем произойдёт воспаление в тройничном ганглии и других периферических ганглиях. ВПГ-1 также может инфицировать и становиться латентным в центральной нервной системе (ЦНС) независимо от воспаления в тройничном ганглии. Недавние исследования предполагают проникновение в ЦНС двумя различными путями: соединение тройничный ганглий-ствол мозга и обонятельный нерв; однако на сегодняшний день нет характеристики областей мозга, на которые направлено первичное инфицирование ВПГ-1. Кроме того, иммунный ответ микроглии также может способствовать гетерогенности между различными областями мозга. Однако реакция на ВПГ-1 микроглией не была охарактеризована специфичным для области образом.

В данном исследовании также изучалось время распространения ВПГ-1 в обонятельном эпителии и ЦНС после интраназальной инокуляции и соответствующий макрофагальный/микроглиальный ответ в мышиной модели C57BL/6. Было обнаружено апикально-базальное распространение ВПГ-1 в пределах обонятельного эпителия и подлежащих тканей, сопровождающееся воспалительной реакцией макрофагов. За инфицирование обонятельного эпителия последовало инфицирование небольшого подмножества областей мозга: тройничный ганглий в стволе мозга, а также другие ядра черепных нервов, включая блуждающий и подъязычный нерв. Кроме того, другие области мозга были положительными по антигенам HSV-1, такие как голубое пятно, ядро шва (RaN) и гипоталамус, при этом гиппокамп и кора головного мозга не были затронуты. В каждой области мозга активация микроглии также сильно различалась.

Эти результаты дают критически важное представление о распространении HSV-1 в ЦНС, специфичном для данной области, и проливают свет на потенциальные механизмы, связывающие вирусную инфекцию с неврологическими и нейродегенеративными заболеваниями.

https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00968-24

Глобальные тенденции в измерении и распределении количества CD4 при начале антиретровирусной терапии

Ученые из США измеряли число клеток CD4 при начале АРТ среди взрослых людей с ВИЧ-1 в 42 странах в программах лечения в рамках глобального сотрудничества International epidemiology Databases to Evaluate AIDS (IeDEA). Среди тех, у кого были результаты подсчета клеток CD4, дальше описали распределение числа клеток CD4 при АРТ с течением времени. Работа опубликована в журнале Clinical Infectious Disеases.

С 2015 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует немедленное назначение антиретровирусной терапии (АРТ) всем людям с ВИЧ (ЛЖВ) независимо от количества CD4. Хотя низкий уровень CD4 больше не является обязательным условием для начала АРТ, ВОЗ по-прежнему рекомендует измерять количество CD4 при первичном назначении АРТ или повторном после прекращения приема АРТ.

В исследование были включены все ЛЖВ в возрасте 15–80 лет при задокументированном первичном приеме АРТ в период 2005–2019 гг. У всех исследуемых проводили измерение уровня CD4. В ходе исследования были описаны доля пациентов с уровнем CD4, измеренным в течение 6 месяцев до и 2 недель после начала АРТ; и доли пациентов с уровнем CD4 <200 клеток/мкл при начале АРТ.

Всего было включено в исследование 1 355 104 пациентов с ВИЧ из 42 стран в 7 регионах; 63% были женщинами. Средний возраст начала АРТ составил 37 лет (31–44) у мужчин и 32 года (26–39) у женщин. Уровень CD4 изначально увеличивался или оставался стабильным с течением времени примерно до 2013 года, но затем снизился до низких уровней в некоторых регионах (Южная Африка, за исключением Южной Африки: с 54 до 13%; Восточная Африка с 85 до 31%; Центральная Африка с 72 до 20%; Западная Африка: с 91 до 53%; и Латинская Америка: с 87 до 56%). Распространенность уровня CD4<200 снижалась с течением времени во всех регионах, но стабилизировалась после 2015 года на уровне ≥30%.

Измерение CD4 резко снизилось в последние годы, особенно в странах Африки к югу от Сахары. Среди тех, у кого уровень CD4 <200 остается тревожно высоким. Расширение тестирования CD4 и обеспечение адекватного финансирования являются неотложными приоритетами.

https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciae548/7877232?searchresult=1

Отсутствие мутаций резистентности к новому ингибитору капсида ВИЧ-1 ленакапавиру среди людей, живущих с ВИЧ, в провинции Гуандун, Китай

Ингибитор капсида ленакапавир был одобрен для использования в 2022 году, однако имеется мало сообщений о его мутациях лекарственной устойчивости и чувствительности. Ученые из Китая решили определить распространенность мутаций лекарственной устойчивости ингибитора капсида и восприимчивость к препарату среди инфицированных ВИЧ-1 лиц.

Всего в исследовании было включено 1035 человек с инфекцией ВИЧ-1, включая 660 человек, не проходивших антиретровирусную терапию (АРТ), и 375 человек, прошедших АРТ, чьи фрагменты протеазы/обратной транскриптазы были успешно амплифицированы во время наблюдения за лекарственной устойчивостью в период с октября 2021 года по декабрь 2023 года. Все лица, прошедшие АРТ, считались имеющими вирусологическую неудачу (при вирусной нагрузке в плазме ≥200 копий/мл после шести месяцев лечения), и 225 из них (60,00%) имели по крайней мере одну мутацию лекарственной устойчивости ингибитора протеазы (ИП), нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ). Весь ген gag ВИЧ-1 был амплифицирован из плазмы у людей, не проходивших лечение ленкапавиром, с антиретровирусной терапией или без нее.

Среди 1035 образцов 805 gag последовательности были амплифицированы, секвенированы и собраны у 518 пациентов, не принимавших препараты АРТ, и у 287 пациентов, имевших опыт приема препаратов АРТ. Среди них 0,50% (4/805) несли по крайней мере одну мутацию лекарственной устойчивости ингибиторов капсида, из которых 0,19% (1/518) у пациентов, не принимавших препараты АРТ, и 1,05% (3/287) у пациентов, имевших опыт приема препаратов АРТ. Среди пациентов с мутациями лекарственной устойчивости два пациента несли основные мутации ингибитора капсида (Q67H), обеспечивающие промежуточную устойчивость к ленакапавиру, и два пациента несли дополнительную мутацию (T107A), обеспечивающую низкий уровень устойчивости к ленкапавиру.

Чрезвычайно низкая распространенность мутаций связанных с лекарственной устойчивостью ингибитора капсида была обнаружена среди людей, живущих с ВИЧ в провинции Гуандун, Китай. Наблюдения показывают, что применение ленакапавира может быть многообещающим при использовании в клинической практике в Китае. Перед введением ленакапавира нет необходимости рассматривать возможность обнаружения мутаций лекарственной резистентности к ингибитору капсида у ЛЖВ на данный момент.

https://www.dovepress.com/lack-of-resistance-mutations-to-the-novel-hiv-1-capsid-inhibitor-lenac-peer-reviewed-fulltext-article-IDR

Раскрытие скрытого влияния вирусов на риск заболевания туберкулезом

Туберкулез является основной причиной смертности от инфекционных заболеваний. Факторы, связанные с риском туберкулеза (ТБ), остаются плохо определенными.
Исследования показывают, что вирусные инфекции могут повышать риск перехода от латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ) к ТБ. В статье сосредоточено внимание на сборе научных данных, указывающих на то, что вирусные инфекции могут способствовать прогрессированию ТБ, что, возможно, позволит разработать новые профилактические мероприятия. Работа опубликована в журнале Cell Press.

Вирусы способны создавать долгосрочные резервуары или вызывать устойчивое локальное или системное воспаление, увеличивать риск патогенеза туберкулеза. В этой статье рассматриваются имеющиеся доказательства связи между несколькими вирусами, включая ВИЧ-1, ЦМВ, вирус гриппа А, SARS-CoV-2, флавивирусы и вирус кори, и риском туберкулеза.

ВИЧ-1, вероятно, является единственным наибольшим фактором риска прогрессирования туберкулеза из-за инфекционного агента. ВИЧ-1 увеличивает риск туберкулеза посредством нескольких механизмов, включая иммунную гиперактивацию, истощение иммунной системы, системное воспаление и истощение CD4 + T-клеток, что приводит к потере контроля над туберкулезом. Коинфекция Mtb также связана с повышенной репликацией вируса, где ВИЧ-1 реплицируется больше в макрофагах, чем в нейтрофилах, провоцируя положительнуюобратную связь, которая увеличивает вирулентность как Mtb , так и ВИЧ-1, о чем свидетельствует конфокальная микроскопия. IFN типа I связаны с острой/ранней инфекцией ВИЧ-1 и прогрессированием ВИЧ-1; они также могут вызывать гибель клеток, вызванную Mtb и патогенез туберкулеза.

Несмотря на эпидемиологические данные, подтверждающие умеренное влияние ЦМВ на риск туберкулеза, нет доклинических моделей для изучения этой связи или ее основных биологических механизмов при отсутствии сопутствующих эпидемиологических факторов. У ЦМВ-дискордантных монозиготных близнецов ЦМВ объясняет большую часть ненаследуемой гетерогенности в иммунных фенотипах, открывая множество гипотез о том, как инфекция ЦМВ может повышать риск туберкулеза. ЦМВ также расширяет специфические антигенспецифические подмножества естественных клеток-киллеров памяти (NK), также известные как адаптивные NK-клетки, характеризующиеся экспрессией Ly49H у мышей и изоформой C группы 2 NK-клеток CD94 (NKG2C) у людей, с неизвестной значимостью для контроля Mtb. Неясно, как эти подмножества NK, расширенные ЦМВ, могут модулировать риск туберкулеза. В метаанализе когортных исследований людей более высокое количество NK-клеток в крови было связано с защитой от туберкулеза у лиц, подвергшихся воздействию Mtb. Однако неизвестно, модулируют ли адаптивные субпопуляции NK-клеток, индуцированные ЦМВ, риск прогрессирования туберкулеза.человеческий CMV экспрессирует свой собственный гомолог интерлейкина (IL)-10, кодируемый открытой рамкой считывания (ORF) UL111a. Сообщалось, что кодируемый ЦМВ вирусный IL-10 вызывает иммуносупрессию путем поляризации первичных человеческих моноцитов CD14 + в противовоспалительный фенотип макрофагов, подобный CD163 +. Данные, полученные от людей, перенесших трансплантацию легких, свидетельствуют о том, что ЦМВ может реплицироваться в легких, что повышает вероятность того, что ЦМВ может способствовать иммунорегуляторной среде, которая может быть связана с локальной потерей контроля над Mtb , как это было визуализировано в гранулемах пациентов с туберкулезом с помощью мультиплексной визуализации ионного пучка по времени пролета (MIBI-TOF).

Эксперименты показали, что предварительное инфицирование мышей C57BL/6 штаммом вируса гриппа А PR8 за 28 дней до Mtb увеличивало как нагрузку Mtb в легких, так и смертность к 120-му дню после заражения Mtb.

https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(24)00183-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471490624001832%3Fshowall%3Dtrue

Характеристики и факторы, влияющие на иммунологическую невосприимчивость у пациентов с ВИЧ-1, получающих антиретровирусную терапию
 
Ученые из Китая, провинции Гуанси выявили факторы, препятствующие восстановлению клеток CD4 + у людей, живущих с ВИЧ. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
 
Несмотря на то, антиретровирусная терапия (АРТ) эффективно снижает вирусную нагрузку до неопределяемых уровней, примерно 10–40% людей, получающих эффективную АРТ, не достигают адекватного иммунологического восстановления, становясь так называемыми иммунологически «не отвечающими».
В исследование были включены пациенты с ВИЧ-1, которые принимали антиретровирусную терапию (АРТ) в течение как минимум двух лет, с устойчивым вирусологическим подавлением (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл), и последующим измерением уровня CD4 + T-клеток после АРТ. Всего было включено 4758 человек, живущих с ВИЧ. Эти участники были разделены на две группы: 2495 иммунологически «не отвечающие» (имеющие количество CD4 + T-клеток ≤ 350 клеток/мкл через два года после начала АРТ) и 2263 иммунологически «отвечающие» (имеющие количество CD4 + T-клеток ≥ 350 клеток/мкл через два года после начала АРТ).
 
Результаты показали, что частота иммунологически «не отвечающих» составила 52,44% после двух лет лечения. Такие факторы, как возраст, пол, образование, род занятий, путь заражения, количество Т-клеток CD4 + до лечения, подтип ВИЧ и схема лечения, были связаны с иммунологическим отсутствием ответа. В частности, мужской пол, образование вплоть до средней школы, занятие сельским хозяйством, гетеросексуальная передача, подтип CRF01_AE, количество Т-клеток CD4 + до лечения <200/мкл и схема 3TC + EFV + TDF были определены как значимые факторы риска. Статистически значимые различия в показателях восстановления Т-лимфоцитов CD4 + наблюдались среди различных подтипов ВИЧ (P <0,05). Помимо возраста, пола, этнической принадлежности, рода занятий, подтипа и схемы лечения, было обнаружено, что иммунологический отказ от ответа является фактором риска как смертности, так и ускоренного прогрессирования заболевания.
 
Исследование подчеркивает сложность факторов, влияющих на восстановление клеток CD4+ после лечения ВИЧ в Гуанси, и подчеркивает необходимость тщательного клинического мониторинга людей, живущих с ВИЧ, особенно тех, у кого до лечения был низкий уровень Т-клеток CD4+.
 
https://www.nature.com/articles/s41598-024-79449-1

Распространенность оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ, не получавших лечения

Ученые из Гондураса провели исследование, чтобы выяснить наиболее распространенные оппортунистические инфекции среди ЛЖВ. Результаты работы опубликованы в журнале Cureus.
 
Иммуносупрессия, связанная с ВИЧ, значительно увеличивает риск заражения оппортунистическими инфекциями, вызванными бактериями, вирусами, грибками и простейшими. В этом исследовании оценивается распространенность оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ, которые ранее не получали антиретровирусную терапию (АРТ). В исследовании было включено 110 пациентов с ВИЧ.
 
Общая распространенность оппортунистических инфекций среди 110 пациентов с ВИЧ, не получавших лечения, составила 31 (28,2%). Наиболее частым среди них были: криптококкоз 9/31 (29,0%), кандидоз 8/31 (25,8%), туберкулез 6/31 (19,4%), токсоплазмоз 4/31 (12,9%), пневмоцистоз 3/31 (9,7%) и гистоплазмоз 2/31 (6,5%). Большинство пациентов хотя бы с одним оппортунистом имели вирусную нагрузку >100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ <200 клеток/мм3.
 
Исследователи пришли к выводу, что в Гондурасе среди оппортунистических инфекций наиболее распространены грибковые инфекции среди пациентов с ВИЧ, не получавших лечения. Адекватное распределение ресурсов для диагностики и лечения этих заболеваний имеет первостепенное значение.
 
https://www.cureus.com/articles/309134-prevalence-of-opportunistic-infections-in-treatment-naive-hiv-patients-in-a-secondary-care-center!/#!/

Риск развития стеатоза и фиброза печени в когорте людей, живущих с ВИЧ
 
Ученые решили выяснить, как часто стеатоз и фиброз печени встречаются среди людей, живущих с ВИЧ-1. Результаты опубликованы в журнале HIV Medicine.
 
Стеатоз печени и фиброз печени могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с ВИЧ, но их распространенность и связанные с ними факторы плохо изучены.
Ученые провели исследование с сентября 2022 по сентябрь 2023, чтобы оценить распространенность и факторы, связанные с стеатозом и фиброзом печени в когорте людей с ВИЧ.
Стеатоз печени оценивали с помощью индекса стеатоза печени (HSI) и индекса жировой дистрофии печени (FLI). Фиброз печени оценивали с помощью шкалы фиброза неалкогольной жировой болезни печени (NFS), шкалы фиброза-4 (FIB-4) и алгоритма Европейского клинического общества по СПИДу (EACS).
 
В первую когорту вошло 4664 человека с ВИЧ. 76% из них имели доступные данные индекса стеатоза печени (HSI) и 37% имели доступные данные об индексе жировой дистрофии печени (FLI), стеатоз печени присутствовал у 28% и 19% соответственно. Риск фиброза печени присутствовал у 1%. У 2% и 1% людей с ВИЧ согласно оценкам алгоритмов шкалы фиброза неалкогольной жировой болезни печени и шкалы (NFS), FIB-4 и EACS соответственно.
Вторая когорта включала 1345 человек с ВИЧ; 60% и 30% из них имели доступные данные HSI и FLI, стеатоз печени затронул 55% и 43%, а фиброз печени 2%, 5% или 3% соответственно. Факторы, связанные со стеатозом печени, включали текущее количество клеток CD4, диабет и гипертонию, тогда как фиброз печени был связан с предыдущим воздействием дидезоксинуклеозидных препаратов и текущим CD4. Текущая терапия ингибитором переноса цепи интегразы (INSTI) оказалась защитной для фиброза печени в первой когорте.
 
В этом исследовании у одного из четырех людей с ВИЧ был стеатоз печени, а распространенность возросла до одного из двух у людей с сердечно-сосудистыми факторами риска. Распространенность фиброза печени была низкой, но ее следует учитывать у пожилых людей с ВИЧ с низким количеством CD4 или высоким уровнем аспартаттрансаминазы.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hiv.13730

Схема из двух препаратов эффективна для людей с прогрессирующей стадией ВИЧ
 
Препарат Довато, представляющий собой схему приема одной таблетки, содержащей долутегравир и ламивудин (Dovato), может быть хорошим вариантом для людей, впервые начинающих антиретровирусную терапию с количеством Т-клеток CD4 200 или ниже. Результаты исследования DOLCE были доложены на конференции HIV Glasgow 2024.
 
Препарат Dovato одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для людей, которые никогда не проходили лечение от ВИЧ, а также для тех, кто переходит с другой стабильной схемы антиретровирусной терапии с подавлением вирусной нагрузки, без опыта неудачного лечения в анамнезе и без известных вирусных мутаций, связанных с резистентностью к долутегравиру или ламивудину.
 
В исследовании приняли участие 230 участников, набранных в 11 центрах по всей Аргентине и Бразилии, не имели известной резистентности к антиретровирусным препаратам и не имели коинфекции вируса гепатита B. Участникам случайным образом в соотношении 2:1 назначали либо Довато, либо долутегравир (Тивикай) плюс тенофовира дизопроксил фумарат/эмтрицитабин (препараты в составе Трувады), либо тенофовира алафенамид/эмтрицитабин (препараты в составе Дескови).
 
Схемы показали сопоставимую эффективность через 48 недель: 82% людей в группе Dovato и 80% тех, кто принимал схему из трех препаратов, имели неопределяемую вирусную нагрузку (ниже 50). Время до вирусной супрессии и восстановления клеток CD4 (прирост 200 против 177 клеток соответственно) также были схожими. Среди людей с высокой исходной вирусной нагрузкой (выше 500 000 копий) 74% в группе Dovato и 67% в группе из трех препаратов достигли вирусной супрессии. Постанализ показал, что Dovato не уступает тройной терапии. 
 
Лечение было безопасным и хорошо переносилось. Показатели серьезных побочных эффектов и воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ухудшение симптомов оппортунистической инфекции по мере восстановления иммунной системы) были схожими во всех группах. Больше людей прекратили лечение в группе Dovato (13% против 7%), но разница не была статистически значимой.
 
https://www.poz.com/article/twodrug-regimen-works-people-advanced-hiv

Транскрипционный профиль инфекции Mycobacterium tuberculosis у людей, живущих с ВИЧ
 
У людей с ВИЧ-1 инфекция Mycobacterium tuberculosis (MTB) представляет значительную угрозу. В то время как активный туберкулез (TB) ускоряет иммунодефицит, взаимодействие между MTB и ВИЧ-1 во время бессимптомных фаз остается неясным. Анализ транскриптомных профилей мононуклеарных клеток периферической крови у ЛЖВ с контролируемой вирусной нагрузкой и без нее выявил отчетливую кластеризацию у лиц, инфицированных MTB. Работа опубликована в журнале Cell Press.
 
Были выявлены изменения в путях IL-6, TNF и KRAS. В частности, гены, связанные с MTB, показали обратную корреляцию с виремией ВИЧ-1 как на индивидуальном, так и на сигнатурном уровнях. Эти результаты свидетельствуют о том, что инфекция MTB у ЛЖВ вызывает сдвиг в активации иммунной системы, обратно пропорциональный вирусной нагрузке ВИЧ-1.
 
Последовательная регуляция сигнализации TNF-альфа через NF-κB и путь IL6-JAK-STAT3 при инфекции MTB независимо от виремии ВИЧ-1 указывает на устойчивый воспалительный ответ. Повышенные уровни IL-6 и TNF-a на уровне белка связаны с инфекцией MTB. Провоспалительные цитокины IL-6 и TNF-a связываются с активным заболеванием в различных перекрестных исследованиях, сравнивающих пациентов с активным туберкулезом с пациентами, проходящими лечение, или здоровыми контрольными лицами. Кроме того, было показано, что уровни IL-6 являются предикторами неблагоприятных исходов у пациентов с активным туберкулезом.  Наоборот, было высказано предположение, что сигнализация IL-6 полезна, поскольку подавляет пагубные реакции интерферона 1 типа. Данное исследование добавляет другой аспект к сигнализации IL-6 во время инфекции MTB: демонстрируется активация этих самых путей у людей, которые будут оставаться свободными от активной болезни в течение многих лет или десятилетий, и это несмотря на отсутствие профилактического лечения. Следовательно, обнаруженный провоспалительный ответ у пациентов действительно может способствовать защитному иммунному ответу. Является ли этот защитный иммунный ответ стерилизующим (избавляющим от инфекции MTB) или содержит жизнеспособные бактерии в течение десятилетий, остается неясным.
 
Эти результаты могут объяснить наблюдаемое усиление контроля антиретровирусной терапии у ЛЖВ, инфицированных MTB. В этом исследовании подчеркивается сложное взаимодействие между МБТ и ВИЧ-1, а также важность понимания их взаимодействия для лечения сопутствующих инфекций в этой группе населения.
 
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)02453-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004224024532%3Fshowall%3Dtrue

Ученые создали из бактерий новый антибиотик
 
Растущая устойчивость бактерий к антибиотикам — один из самых серьезных вызовов современной медицины. Ученые сделали важный шаг к преодолению этой проблемы, представив экспериментальный препарат, созданный на основе модифицированного даробактина — вещества, которое вырабатывают бактерии для борьбы со своими конкурентами. Работа опубликована в журнале AСS Infectious Diseases.
 
В 2024 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила список бактериальных патогенов, способных развивать устойчивость к антибиотикам. Среди них: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и E.coli. Эти бактерии часто вызывают сложные и трудноизлечимые инфекции, такие как перитонит, инфекции мочевыводящих путей и пневмония.
 
Одним из перспективных кандидатов, который сможет подавлять данные микроорганизмы стал даробактин — природный антибиотик, который связывается с белками бактериальной клетки, нарушая ее жизнедеятельность и приводя к гибели бактерии.
 
Команда специалистов под руководством Рольфа Мюллера и Дженнифер Херрманн провела ряд исследований, доказавших, что генетически модифицированный даробактин (получившего название D22) способен подавлять рост резистентных микроорганизмов в лабораторных условиях и на животных моделях.
 
На первом этапе ученые проверили эффективность D22 в лабораторных условиях на эмбрионах рыбок-зебр, зараженных Acinetobacter baumannii. Результаты показали, что препарат успешно устраняет инфекцию и действует столь же эффективно, как ципрофлоксацин, широко применяемый для лечения сложных бактериальных инфекций.
Следующим шагом стало тестирование препарата на мышах, зараженных Pseudomonas aeruginosa и E. coli. Эксперименты подтвердили, что наиболее результативным методом введения D22 являются инъекции, тогда как пероральное применение дает заметно меньший эффект.
 
При инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, многократное введение D22 значительно снижало количество бактерий в тканях, хотя полного устранения инфекции достичь не удалось. В случае тяжелой инфекции брюшной полости, вызванной E. coli, четырехкратное введение D22 в течение 25 часов полностью устраняло бактерии.
 
При лечении сложной инфекции мочевыводящих путей, вызванной тем же возбудителем, двухразовые инъекции в течение трех дней значительно уменьшали количество бактерий.
 
Результаты подтверждают высокую эффективность модифицированного даробактина против устойчивых патогенов. Исследователи отмечают, что D22 — это инновационное решение, которое может стать основой для создания новых антибиотиков. Однако для его окончательной оценки потребуются клинические испытания на людях.
 
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00687

Глобальное, региональное и национальное бремя ВИЧ/СПИДа, 1990–2021 гг., и прогнозы до 2050 г. для 204 стран и территорий

Эксперты опубликовали статистику по ВИЧ в 204 странах и территориях мира. По данным на 2021 год, число людей в мире с ВИЧ-положительным статусом достигло 40 млн. В 2010 году их было 29,5 млн. Работа опубликована в журнале The Lancet.

Число новых случаев заражения ВИЧ в мире снизилось на 21,9% в период с 2010 по 2021 год, с 2,11 млн в 2010 году до 1,65 млн в 2021 году. Число смертей, связанных с ВИЧ, снизилось на 39,7%, с 1,19 млн в 2010 году до 718 000 в 2021 году.

Наибольшее снижение заболеваемости ВИЧ и смертности наблюдалось в странах Африки к югу от Сахары и Южной Азии. Однако в суперрегионах, включая Центральную Европу, Восточную Европу и Центральную Азию, а также Северную Африку и Ближний Восток, наблюдался рост заболеваемости ВИЧ и смертности.

Число людей, живущих с ВИЧ, достигло 40 миллионов в 2021 году. В 2010 году их было 29,5 млн. Вероятность заражения ВИЧ в течение жизни остается самой высокой в странах Африки к югу от Сахары, где она снизилась с пикового значения 1995 года в 21,8% до 8,7% в 2021 году.

За период с 2003 по 2021 года число ЛЖВ увеличилось в Центральной Европе, Восточной Европе и Центральной Азии на 11,6%. Число смертей, связанных с ВИЧ в Центральной, Восточной Европе и в Средней Азии, в совокупности выросло на 10,4%, в 2021 году умерли 28,3 тыс. человек.

Прогнозы предсказывают дальнейшее глобальное снижение заболеваемости и смертности от ВИЧ, при этом число людей, живущих с ВИЧ, достигнет пика в 44,4 миллиона (40,7–49,8) к 2039 году, после чего последует постепенное снижение. В 2025 году прогнозируется 1,43 миллиона (1,29–1,59) новых случаев заражения ВИЧ и 615 000 (567 000–680 000) смертей, связанных с ВИЧ, что предполагает, что промежуточные цели 2025 года по сокращению этих показателей вряд ли будут достигнуты.

Прогнозируемые результаты показывают, что лишь немногие страны достигнут цели 2030 года по снижению заболеваемости ВИЧ и смертности, связанной с ВИЧ, на 90% по сравнению с уровнями 2010 года.

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(24)00212-1/fulltext

Исследование корреляции между вирусной нагрузкой и уровнями активации и истощения CD8 + Т-клеток у пациентов с ВИЧ/СПИД

Ученые из Китая изучили и проанализировали уровни экспрессии CD38, HLA-DR и белка запрограммированной смерти-1 (PD-1) на CD8 + Т-клетках в периферической крови пациентов с ВИЧ.

В исследовании было включен 81 пациент с ВИЧ (64 не получавших противовирусное лечение и 17 получавших лечение) и 40 здоровых доноров за тот же период были включены в контрольную группу. Проточную цитометрию использовали для анализа количества CD4 + Т-лимфоцитов и уровней экспрессии маркеров активации CD38, HLA-DR и маркера апоптоза PD-1 на CD8 + Т-клетках, а ВИЧ-выявляли количественно с помощью количественной полимеразной цепи в реальном времени. Дисперсионный анализ использовался для сравнения уровней экспрессии CD38, HLA-DR и PD-1 в CD8 + Т-клетках между пациентами с ВИЧ и здоровыми людьми из контрольной группы.

Среди 81 пациента с ВИЧ 69 были мужчинами (85,19%) и 12 женщинами (14,81%). Средний возраст составил 58 лет. Результаты дисперсионного анализа показали, что по сравнению со здоровой контрольной группой у больных ВИЧ наблюдались повышенные уровни экспрессии CD38, HLA-DR и PD-1 на CD8 + Т-клетках, а при CD4 + количество Т-клеток было меньше, чем у пациентов с 350 клеток/мкл экспрессия CD38, HLA-DR и PD-1 увеличилась выше. Результаты корреляционного анализа Спирмена показали, что CD4 + , CD4+/CD8 + у пациентов с ВИЧ отрицательно коррелировали с вирусной нагрузкой, а CD8 + положительно коррелировал с вирусной нагрузкой. Корреляции между уровнями экспрессии CD38 Т-клеток, HLA-DR и PD-1 нет. Когда уровень РНК ВИЧ >10 5 копий/мл, уровень РНК ВИЧ связан с экспрессией уровней CD8 + Т-клеточные CD38, HLA-DR. Уровни экспрессии PD-1 положительно коррелировали.

Уровни активации CD38 и HLA-DR, а также экспрессия PD-1 повышаются в CD8 + Т-клетках периферической крови пациентов с ВИЧ. Когда вирусная нагрузка высока, вирусная нагрузка РНК ВИЧ у пациента связана с активацией CD8 + Т-клеток. Уровни истощения положительно коррелируют.

https://rs.yiigle.com/cmaid/1520610

Мультивалентная вакцина мРНК-LNP защищает от инфекции Clostridioides difficile

Ученые в США исследовали платформу вакцины на основе мРНК-липидных наночастиц (LNP) для предотвращения инфекции и заболевания Clostridioides difficile. Работа опубликована в журнале Science.

В этой работе ученые разработали вакцину на основе матричной РНК (мРНК) и липидных наночастиц (LNP), нацеленную на токсины и факторы вирулентности C. difficile. Эта многовалентная вакцина вызывала надежные и длительные системные и мукозальные антигенспецифические гуморальные и клеточные иммунные ответы в животных моделях, независимо от изменений в кишечной микробиоте. Вакцинация защищала мышей от летальной инфекции C. difficile как в первичных, так и в рецидивирующих моделях инфекции, а включение нетоксиновых клеточных и споровых антигенов улучшало деколонизацию токсигенных C. difficile из желудочно-кишечного тракта.

Исследования демонстрируют технологию вакцины мРНК-LNP как многообещающую платформу для разработки новых терапевтических средств против C. difficile с потенциалом ограничения острого заболевания и содействия бактериальной деколонизации.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn4955

Прием Ленакапавира дважды в год для профилактики ВИЧ показал 99% эффективность

Ученые продолжают опубликовывать результаты клинических испытаний инъекционного ленакапавира. Результаты доложены в New England Journal of Medicine.

В третьей фазе двойного слепого, рандомизированного, активно-контролируемого исследования изучали эффективность ленакапавира для профилактики доконтактной профилактики (PrEP) у цисгендерных мужчин, трансгендерных женщин, трансгендерных мужчин и гендерно-небинарных лиц.

Участников распределили случайным образом в соотношении 2:1 для получения подкожного ленакапавира каждые 26 недель или ежедневного перорального приема эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата (F/TDF). Первичный анализ эффективности сравнил частоту заражения ВИЧ в группе ленакапавира с фоновой заболеваемостью ВИЧ в скрининговой популяции. Вторичный анализ эффективности сравнил частоту заражения ВИЧ в группе ленакапавира с частотой заражения ВИЧ в группе F/TDF.

Всего было включено 3265 участников в модифицированный анализ. Из 2179 человек, принимавших ленакапавир, в итоге получили ВИЧ два человека (менее 1%). Из 1086 человек в группе F/TDF вирус обнаружили у девяти участников (17%). Фоновая заболеваемость ВИЧ в обследованной популяции (4634 участника) составила 2,37 на 100 человеко-лет (95% ДИ, 1,65–3,42). Частота случаев заражения ВИЧ в группе ленакапавира была значительно ниже как фоновой заболеваемости (коэффициент заболеваемости 0,04; 95% ДИ, 0,01–0,18; P<0,001), так и заболеваемости в группе F/TDF (коэффициент заболеваемости 0,11; 95% ДИ, 0,02–0,51; P=0,002). Никаких проблем с безопасностью выявлено не было. В общей сложности 26 из 2183 участников (1,2%) в группе ленакапавира и 3 из 1088 (0,3%) в группе F/TDF прекратили лечение из-за реакций в месте инъекции.

Заболеваемость ВИЧ при приеме ленакапавира дважды в год была значительно ниже фоновой заболеваемости и заболеваемости при приеме F/TDF.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2411858

Ученые изучили молекулу, которая уменьшает резервуары ВИЧ

Ученые из Клинического научно-исследовательского института Монреаля исследовали молекулы APG-1387 из семейства SMAC Mimetic (SM), которые подавляли латентные вирусные резервуары у мышей. Работа опубликована а журнале iScience.

Прием АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов способствует значительному снижению вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемых значений. Однако есть клетки, которые могут содержать латентные формы вируса. Латентные вирусные резервуары представляют собой основное препятствие для излечения от ВИЧ. Разработка новых подходов, которые могут очищать и устранять латентные вирусные резервуары, является основным путем к достижению излечения ВИЧ.

Ученые тестировали молекулы APG-1387, которые эффективно реактивируют латентную экспрессию ВИЧ в моделях линий Т-клеток и усиливают активную экспрессию каспазы 3, состояние, которое обычно приводит к апоптозу. В первичных CD4 + T-клетках, инфицированных ВИЧ с двойным кодированием, APG-1387 уменьшает латентно инфицированные клетки без заметного влияния на продуктивно инфицированные клетки. У мышей с подавленной вирусной активностью APG-1387 увеличивает связанную с клетками вирусную РНК и мощно уменьшает клетки, содержащие ДНК ВИЧ, не модулируя активацию или пролиферацию Т-клеток.

После прерывания антиретровирусной терапии (АРТ) у мышей, получавших APG-1387, наблюдалось снижение отскока ВИЧ, а виремия поддерживалась на уровне ниже, чем до АРТ. Таким образом, APG-1387 влияет на латентные вирусные резервуары.

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)02697-X

Распространенность, факторы риска и влияние лечения тенофовиром при заболевании COVID-19 среди людей, живущих с ВИЧ

Ученые из Испании в своём исследовании оценивали распространенность SARS-CoV-2 и связанных с ним факторов риска среди невакцинированных людей, живущих с ВИЧ, а также оценивали воздействие тенофовира. Работа опубликована в журнале International journal of Infectious diseases.

Исследование проводилось в период с ноября 2020 года по май 2021 года. Были протестированы образцы плазмы 4400 из 5476 пациентов с ВИЧ на общие антитела IgG, IgM и IgA к SARS-CoV-2.

Среди участников (медиана возраста 48 лет, 84% мужчин) 92% имели неопределяемую вирусную нагрузку ВИЧ и 5% имели сифилис. Распространенность инфекции SARS-CoV-2 составила 18% (95% ДИ 17-19), при этом у 1180 человек были обнаружены антитела (IgG 13%, IgA 10%, IgM 11%). Из тех, кто был серопозитивен к SARS-CoV-2, 67,5% были бессимптомными, 29% имели легкое заболевание и 3,5% имели тяжелое/критическое состояние. Факторы риска включали молодой возраст, принадлежность к женскому полу, статус мужчин, практикующих секс с мужчинами и анамнез сифилиса. Ни антиретровирусные препараты, ни тенофовир не обеспечивали защиты от инфекции SARS-CoV-2 .

Постоянное наблюдение и индивидуальные вмешательства имеют решающее значение для пациентов с повышенным риском среди развивающихся вариантов SARS-CoV-2. Тенофовир не предотвращает заражение SARS-CoV-2.

https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(24)00337-0/fulltext

Эффективность и безопасность перехода на ежедневный прием биктегравира и ленакапавира из комплексной схемы лечения вируса иммунодефицита человека

Опубликованы данные 2 фазы рандомизированного, открытого, многоцентрового, активно контролируемого исследования ARTISTRY-1. Результаты изданы в журнале Clinical Infectious Diseases.

Сложные схемы антиретровирусной терапии (АРТ), например, требующие приема нескольких таблеток, нескольких доз в день или и того, и другого, могут отрицательно влиять на качество жизни и приверженность лечению среди людей с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В фазе 2 исследования были зарегистрированы взрослые с плазменной РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл, получающие комплексную схему АРТ в течение ≥6 месяцев. Эффективность и безопасность результатов оценивались после перехода на схемы биктегравира (BIC) (75 мг) + ленакапавира (LEN) (25 или 50 мг) по сравнению с продолжением комплексной схемы АРТ в течение 24 недель.

В исследование было включено128 участников. 51 человек получил BIC 75 мг + LEN 25 мг, и 52 человека получили BIC 75 мг + LEN 50 мг, а 25 продолжили комплексную схему АРТ. На 24-й неделе уровень РНК ВИЧ-1 составил ≥50 копий/мл у 0 из 51, 1 из 52 (1,9%) и 0 из 25 участников в 3 группах соответственно. Количество и процентное содержание клеток CD4 оставались стабильными до 24-й недели; медианное изменение количества клеток CD4 от исходного уровня (межквартильный размах) составило 18 (от −39 до 70), −16 (от −80 до 93) и 42 (от −36 до 90) клеток/мкл соответственно. До 24-й недели не было случаев прекращения исследования из-за серьезных нежелательных явлений. Оба режима дозирования BIC + LEN переносились хорошо, при этом между группами наблюдались схожие профили безопасности.

Эти данные подтверждают необходимость дальнейшей оценки комбинации BIC и LEN для оптимизации лечения людей с ВИЧ и вирусологической супрессией, получающих сложные схемы АРТ.

https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciae522/7908583?searchresult=1

Различия в тенденциях заболеваемости раком среди людей с вирусом иммунодефицита человека по расе и этнической принадлежности
 
Ученые из Национального института рака США провели исследование в период с 2001 по 2019 год, которые изучили данные взрослых с ВИЧ и заболеваемость раком среди них. Работа опубликована в журнале Clinical Infectious Diseases.
 
Всего в анализ были включены 822 543 человека. Ученые отметили, что показатели рака печени снизились на 23% за 5-летний период среди европейцев ЛЖВ, на 11% среди афроамериканцев и на 18% среди латиноамериканских ЛЖВ.

Показатель заболеваемости для рака легких снизился на 25% среди афроамериканцев, на втором месте — 21% среди латиноамериканцев и на третьем — 20% среди европейцев. Показатели анального рака снизились среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, были стабильными среди людей, употребляющих инъекционные наркотики, и увеличились среди других групп риска.

Чаще всего у людей диагностировали неходжкинскую лимфому (8130 случаев), рак легких (5598 случаев) и рак предстательной железы (4559 случаев).
В период с 2001 по 2004 год и с 2015 по 2019 год относительная разница в показателях заболеваемости раком по расе/этнической принадлежности увеличилась для лимфомы Ходжкина (ЛХ) и рака печени, но уменьшилась для неходжкинской лимфомы (НХЛ); по группам риска относительные различия увеличились для НХЛ и рака печени и уменьшились для ЛХ и рака легких и анального канала.
 
Среди ЛЖВ в Соединенных Штатах в период с 2001 по 2019 год тенденции заболеваемости лимфомы Ходжкина, раком легких, печени и шейки матки различались в зависимости от расовых/этнических групп, а также в зависимости от групп риска.
 
https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciae555/7885175?redirectedFrom=fulltext&login=false

Рекомендации 2024 года для лечения и профилактики ВИЧ у взрослых Международного противовирусного общества
 
Международное противовирусное общество США (IAS-USA) опубликовало новые рекомендации по лечению и профилактике ВИЧ. Документ опубликован в журнале JAMA.
 
Всем пациентам с ВИЧ по-прежнему рекомендована антиретровирусная терапия. Большинству из них для исходного лечения рекомендуется использовать схемы, в состав которых входит ингибитор переноса цепи интегразой (InSTI), например, биктегравир или долутегравир, и два нуклеотидных или нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы. Антиретровирусную терапию следует адаптировать к индивидуальным потребностям пациентов, особенно у тех, кто не переносит определенные препараты. Инъекционные препараты длительного действия можно рассмотреть как наиболее подходящий вариант для людей с ВИЧ, которые не могут регулярно принимать таблетки.
 
Для людей с повышенным риском заражения ВИЧ в рекомендациях подчеркивается необходимость использования доконтактной профилактики, доступной в виде ежедневных пероральных препаратов или инъекционных вариантов длительного действия. Кроме того, доксициклин признан эффективным средством постконтактной профилактики для предотвращения инфекций, передающихся половым путем.
 
Эксперты подчеркнули важность целостного подхода к лечению ВИЧ. Он включает профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, управление расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и мониторинг изменений веса, которые могут возникнуть во время антиретровирусной терапии.
 
По словам экспертов, профилактика ВИЧ с помощью ежедневного перорального приема препаратов для доконтактной профилактики или инъекционных препаратов длительного действия служит важнейшим инструментом для прекращения эпидемии ВИЧ во всем мире.
 
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2827545
 

Новая технология однозначного обнаружения генома ВИЧ
 
Группа ученых из Центра передовых научных исследований имени Джавахарлала Неру, Индия (JNCASR) разработала новую диагностическую технологию, известную как платформа надежного конформационного полиморфизма GQ Topology-Targeted Reliable Conformational Polymorphism (GQ-RCP). 
 
Исследование представляет совершенно новую диагностическую платформу, основанную на специфических и необычных взаимодействиях нуклеиновых кислот с малыми молекулами, выявленных в ходе исследования.
 
Эту платформу молекулярного обнаружения можно интегрировать в существующие диагностические платформы на основе нуклеиновых кислот, что повышает надежность за счет распознавания специфичных последовательностей.
 
Это может облегчить проблему существующих методов, основанных на амплификации, при различении ложноположительных результатов, возникающих из-за неспецифической амплификации, и помочь достичь однозначного обнаружения целевого GQ (неканонической конформации нуклеиновой кислоты).
 
Платформа на основе GQ-RCP может быть практически адаптирована для обнаружения различных патогенов на основе ДНК/РНК, включая бактерии и вирусы.
 
Вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), ретровирус, ответственный за синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается постоянной глобальной угрозой для здоровья человека. Широко используемая диагностика ВИЧ может пропускать ранние инфекции и нести риск ложноположительных результатов из-за перекрестной реактивности. Другие клинические методы раннего выявления ограничены сниженной чувствительностью и длительным временем обработки, соответственно.
 
Текущая диагностика на основе нуклеиновых кислот склонна к ложноположительным результатам из-за использования общих зондов ДНК-сенсоров, которые не различают неспецифические и целевые ампликоны. В этом контексте идентификация и нацеливание на специфические последовательности нуклеиновых кислот может значительно снизить ложноположительные результаты. Поэтому разработка молекулярных зондов, которые избирательно распознают уникальные структуры нуклеиновых кислот, такие как необычные структуры GQ в патогенном геноме, предлагает значительный прогресс для разработки точных диагностических анализов.
 
https://www.biospectrumindia.com/news/58/25371/new-technology-for-unambiguous-detection-of-hiv-genome-using-tailored-fluorogenic-tests.html