🎓Правильный ответ: Всё вышеперечисленное.

📌Процедуру установления IVIVC регламентируют такие документы ЕАЭС как Приложение 3 «Указания по определению корреляции данных, полученных in vitro и in vivo» к Требованиям к проведению
фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов
с модифицированным высвобождением (Приложение 10 к Решению 85 ЕЭК) и Рекомендация Коллегии ЕЭК от 16 января 2018 г. N 2 «Руководство по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь».

🧷Отсутствие установленной и валидированной корреляции «in vitro – in vivo» (IVIVC) для лекарственного препарата пролонгированного действия на этапе разработки создает сразу комплекс серьезных проблем, которые напрямую влияют на жизненный цикл препарата.

❓Вот почему каждый из пунктов верен:

➡️ Ограниченная роль теста «Растворение». Без IVIVC этот тест превращается в сугубо внутрилабораторный инструмент для контроля качества серий. Он теряет свою прогностическую ценность, так как вы не можете утверждать, что изменение профиля растворения in vitro гарантированно приведет к изменению поведения препарата в организме.

➡️ Обязательные исследования биоэквивалентности при пострегистрационных изменениях. Это ключевой экономический и временной риск. При внесении любых пострегистрационных изменений, которые теоретически могут повлиять на биодоступность (например, смена производителя субстанции, изменение состава, масштабирование), регуляторы потребуют проведения полноценных клинических исследований биоэквивалентности на людях. Наличие валидированной IVIVC позволяет заменить эти дорогостоящие и длительные исследования простым сравнением профилей растворения in vitro (биовейвер).

➡️ Сложности с интерпретацией и установлением спецификаций. Без математической модели, связывающей данные in vitro и in vivo, крайне сложно определить, какое отклонение в тесте «Растворение» является клинически значимым, а какое — нет. Это делает процесс установления допустимых пределов (спецификаций) на растворение для серийного выпуска субъективным и рискованным.

✔️ Таким образом, все перечисленные сложности — это не отдельные проблемы, а звенья одной цепи, и отсутствие IVIVC на этапе разработки делает препарат пролонгированного действия значительно более уязвимым на всех последующих этапах его жизненного цикла, включая его регистрацию и пострегистрационные изменения

🎓Правильный ответ: «уровня А, а также IVIVC, основанную на PBPK (физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики)».

❓Почему это так:

➡️ В пункте 37 «Руководства по качеству лекарственных препаратов 
с модифицированным высвобождением» для приема внутрь прямо указано, что установленная корреляция IVIVC уровня А позволяет использовать тест «Растворение» для обоснования пострегистрационных изменений (биовейвера) .

❗️ Но ключевое дополнение — это альтернативный подход:

🔘«В качестве альтернативы для сравнения in vitro и in vivo данных допускается использовать механистическую модель (например, фармакокинетические модели, основанные на физиологии (PBPK))» .

✔️ Таким образом, регуляторный документ прямо допускает использование не только классической IVIVC уровня А, но и PBPK-моделирования как равноценного инструмента для принятия решений при пострегистрационных изменениях.

➡️ Остальные уровни: Уровни В и С, как указано в том же документе, не могут служить основанием для биовейвера (уровень С, например, может использоваться только для интерполяции в пределах валидированного диапазона).