Что то давно не было эфиров, надо исправить.

5 мая во вторник в 17:00 МСК проведу эфир на тему что важнее в психиатрии- безопасность или эффективность?

Будем тестировать платформу Контур толк, в целом как зум работает.

Ссылку скину перед началом

Запись будет

Инновации в психиатрии - несколько интересных направлений

Прогресс в психиатрии идёт медленно — психика человека очень сложна для изучения.

Тем не менее исследования продолжаются, и постепенно появляются новые подходы к диагностике и терапии.

Сегодня — 3 направления, которые показались мне интересными.

1. мРНК-биомаркеры для дифференциальной диагностики шизофрении и БАР

Laguna Diagnostics получила от FDA статус Breakthrough Device Designation для анализа крови на основе мРНК-биомаркеров.
В основе — анализ различных вариантов матричной РНК в венозной крови и расчёт вероятностного диагностического профиля.

В опубликованных материалах речь идёт о 90 участниках: пациенты с шизофренией, пациенты с БАР и здоровый контроль.

В исходном варианте панель различала группы примерно с точностью около 86%, а после FDA-запрошенного повторного анализа с альтернативным алгоритмом - 96,7% чувствительность для шизофрении, 100% специфичность для БАР I и 98,3% общая точность.

Конечно, выборка крайне небольшая и требуется проверка на большем количестве участников, но выглядит перспективно.

2. Тазбентетол: попытка воздействовать не только на рецепторы, но и на синапсы при шизофрении

Тазбентетол — экспериментальный препарат, который позиционируется как средство «синаптической регенерации». Идея механизма — стимулировать образование дендритных шипиков и глутаматергических синапсов, то есть воздействовать не только на дофаминовые рецепторы, как большинство привычных антипсихотиков, а на более структурный уровень нейрональных связей.

Недавно были представлены промежуточные данные исследования 2 фазы при шизофрении.

Дизайн: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, 32 взрослых пациента 18–65 лет, 300 мг перорально ежедневно в течение 6 недель. Первичные исходы включали PANSS, ЭЭГ-маркеры и smooth pursuit eye tracking.

Промежуточный анализ проведён всего на 16 пациентах: 8 в группе тазбентетола и 8 в группе плацебо.

Снижение PANSS было больше в группе активного препарата: −11,1 против −5,5 балла. Также сообщается об улучшении некоторых ЭЭГ-показателей, включая гамма- и альфа-активность, что авторы интерпретируют как частичную нормализацию кортикальной осцилляторной дисфункции.

16 пациентов - даже смешно говорить, но сам подход вызывает интерес - не просто симптоматическая терапия, а попытка зайти в патофизиологию.
Ждем результатов полной 2 фазы и, конечно, данных на больших выборках.

3. Домашняя нейростимуляция при депрессии

В исследовании, опубликованном в Brain Stimulation, изучалась неинвазивная домашняя терапия eCOT-AS — external Combined Occipital and Trigeminal Afferent Stimulation - то есть электрическая стимуляция афферентных ветвей затылочного и тройничного нервов.

124 взрослых пациента с депрессией, неполный эффект от антидепрессанта.
Исследование было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, sham-контролируемым.

Пациенты самостоятельно использовали активную или sham (плацебо)- стимуляцию ежедневно в течение 8 недель; затем следовала открытая 8-недельная фаза активной стимуляции.

Через 8 недель улучшение по шкале Гамильтона было статистически значимо больше в активной группе: −8,62 против −6,01 балла в sham-группе. Ремиссия также была выше: 21,3% против 6,0%. Затем в открытой фазе активной стимуляции ремиссия достигла 32%. Значимых побочных эффектов не было.

Эффект нельзя сказать, чтоб впечатляет, но зато это вариант нейростимуляции дома, а не в клинике, что может быть хорошим вариантом для многих пациентов.
И уже получило одобрение к применению в практике.

Так что прогресс идет. Намного медленнее, чем хотелось бы, но идет.

Информация для коллег из Воронежа

Спасибо вам большое за интерес к мероприятию, по предварительной регистрации кворум был собран и все удалось организовать!

Всем, кто регистрировался предварительно, отправил информацию на почту, но на всякий случай дублирую здесь.

Дата и время:

8 мая с 18 до 20

Место проведения:

ул. Короленко, д. 5, корп.1,

Формат - только очный.

Стоимость билета - 550 рублей.

Регистрация и оплата билетов по ссылке

https://gentlepsydoc.timepad.ru/event/3965158/

Безопасность или эффективность - что важнее в психиатрии?

Запись эфира вышла не очень, так что просто сделал отдельное видео

YouTube

ВК Видео

Комплексное посттравматическое стрессовое расстройство (кПТСР) - проблематика гипердиагностики

Часть специалистов (и я сам грешен) начали достаточно часто ставить диагноз кПТСР, что встретило обоснованную критику.

Выскажу свои мысли на эту тему

1. Травма=ПТСР/кПТСР ?

Ошибка часто возникает в прямолинейном понимании - у человека была психотравма, она важна для текущего состояния/симптоматики, значит это кПТСР.

На самом деле, конечно, это не так.

Психотравма вообще не всегда приводит к каким-либо последствиям, сам факт травмы не значит автоматически, что она как-то на человека повлияла.

В конце концов мы эволюционно адаптированы к тяжелым психотравмами типа угрозы жизни и физического насилия, если бы каждая такая ситуация всех людей декомпенсировала, мы бы не выжили как вид.

Но, безусловно, психотравма повышает риски развития очень разных психических расстройств, далеко не только ПТСР, а даже как бы "эндогенного заболевания" шизофрении, не говоря уже о депрессии, дисморфическом расстройстве, РПП итд.

И при этом ПТСР - лишь один и достаточно специфический вариант реакции на травму.

Ключевые симптомы - парадоксальное сочетание избегания воспоминаний и вторгающихся воспоминаний (флешбеки, кошмары) на тему травмы, а также ощущение постоянной угрозы.

Отличие кПТСР - кроме соответствия критериям ПТСР, дополнительно отмечается выраженная эмоциональная дисрегуляция, искажение самооценки и проблемы в межличностных отношениях.

За подробностями адресую к приложенному файлу с подробными описаниями критериев диагнозов по МКБ -11.


2. Мама не купила велик - психотравма?

Еще одна группа споров - какой должна быть травма.

Понятно, что угроза жизни, насилие и другие классические для ПТСР примеры ясны.

А вот что делать с ситуацией, когда отец регулярно бил мать на глазах у ребенка? Не до смерти, но постоянно.

Или когда мать с возраста 2 лет наказывала ребенка игнорированием (неделю не разговаривать и т.п.) за любые проступки?

Тут уже сложный вопрос, ведь кроме самого травматического события важна и чувствительность самого человека.

Для пациента с РАС может быть тяжёлой психотравмой то, что обычный человек даже не заметит.

В связи с этим я бы больше ориентировался на описание самого пациента+характерные признаки именно ПТСР (избегание-вторжение-ощущение угрозы).

Таким образом, кПТСР стал в какой то момент синонимом перенесенной психотравмы- а это все же не так.

Разумно внимательно читать критерии и вникать в их смысл для верной постановки диагноза.

В качестве P.S.

1. В МКБ 10 есть сходный диагноз - стойкое изменение личности вследствие перенесенной катастрофы, но критерии все же неравнозначны.

2. В DSM 5 кПСТР отдельно не выделяется, но симптоматика включена в отдельный кластер стойких нарушений в регуляции эмоций.

3. Хотя рекомендации по терапии кПТСР существуют, на самом деле прицельных исследований именно по кПТСР мало, поэтому в основном ориентируются на данные по ПТСР.

N-метил-амисульприд: попытка снизить риски повышения пролактина при сохранении эффективности 🧪🔬

1. Механизм действия

Сульпирид, амисульприд (в ещё в некоторых странах есть левосульпирид) — интересные антипсихотики из группы бензамидов 💊.

Они обладают специфическим рецепторным профилем — в низких дозах блокируют пресинаптические D2 и D3 рецепторы, что влияет на механизмы обратной связи и повышает активность дофаминовой системы 🧠.

Клинически это приводит к активирующему эффекту ⚡.

Исследований очень мало, но они есть, и даже в некоторых странах эти препараты имеют официальные показания по лечению депрессии и дистимии 📉.

Кроме того, по амисульприду есть данные по влиянию на негативные симптомы шизофрении 🧩.

Вероятно, что помимо влияния на пресинаптические рецепторы дофамина, играет роль и блокада 5-HT7 серотонинового рецептора (влияние на этот рецептор также важно для антидепрессивного эффекта таких препаратов как луразидон, вортиоксетин и др) 🧬.

2. Проблема безопасности ⚠️

Из текста выше не стоит делать вывода, что я за назначение этих препаратов при депрессии — ровно наоборот, о чём я писал ранее 🚫.

Помимо очень скудных исследований, аргумент против — существенный вопрос безопасности: все эти препараты очень часто повышают уровень пролактина, что связано с их гидрофильностью и плохом проникновении через ГЭБ (подробно писал об этом здесь) 🔗:

Несмотря на это, для шизофрении это вполне разумные препараты, особенно с учётом влияния на негативные симптомы — но ограничения в плане повышения пролактина мешают широкому применению 🛑.

3. Попытка преодолеть проблему безопасности: модификация молекулы амисульприда 🧪

Исследователи модифицировали молекулу амисульприда, сделав ее более липофильной (N-метиламисульприд), провели исследование для оценки эффективности для терапии шизофрении (вторая фаза, 359 пациентов, двойное слепое плацебо контролируемое) 📊:

Результаты позитивные — в диапазоне доз от 50-100 мг препарат уверенно отличился от плацебо в терапии обострения шизофрении ✅.

Пролактин повышался, но не так критично, как при лечении амисульпридом, где обычно нужны дозы 200 - 600 мг для достижения антипсихотического эффекта 📉.

Интересно, что в США не зарегистрированы ни сульпирид, ни амисульприд (последний только для терапии тошноты в виде уколов) — именно из-за проблем безопасности 🚫🇺🇸. У амисульприда, кроме пролактина, есть высокие риски удлинения интервала QT, а это дозозависимый побочный эффект ⚡❤️.

Возможно, что модификация молекулы поможет решить вопрос безопасности и получится довести до ума эту группу препаратов 🎯.

Посмотрим в 3 фазе 👀.

Габапентиноиды — история улучшения молекул.

1. Габапентин — первый препарат из этой группы.

Механизм действия — связывание с α2δ-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов, что приводит к снижению пресинаптического входа кальция и, как следствие, к уменьшению высвобождения возбуждающих нейромедиаторов (в первую очередь глутамата) из гиперактивных нейронов.

Клинически — противоболевой эффект, в некоторой степени седативный.

Проблемы — низкая и нелинейная биодоступность, неселективность в отношении подтипов α2δ-1 и α2δ-2.

α2δ-2 экспрессируется преимущественно в мозжечке, что и даёт симптомы головокружения.

Неселективность связана со структурой молекулы — она не жёсткая, меняет форму, подстраивается под рецептор.

2 и 3. Прегабалин и габапентин энакарбил — улучшена фармакокинетика, биодоступность высокая, предсказуемая и линейная, но остаётся проблема неселективности.

4. Мирогабалин (зарегистрирован в Японии) — биодоступность сохранена, при этом повышена селективность: за счёт более жёсткой структуры молекулы — большая аффинность к α2δ-1, чем к α2δ-2.

Противоболевой эффект сохранён, выраженность головокружения несколько меньше.

5. Крисугабалин — ещё более жёсткая структура молекулы, что позволило повысить аффинность к α2δ-субъединице в 23 раза по сравнению с прегабалином (по данным in vitro связывания).

Теоретически такая структура молекулы обеспечивает еще большую, чем у мирогабалина, селективность к первому типу (противоболевой эффект), чем ко второму (побочные в виде головокружения).

Но по факту в исследованиях только 40 мг дает существенно ниже риск головокружения (10 %), чем рабочие дозы прегабалина (20-30 %).

При этом рабочий диапазон доз 40-80 мг, что существенно ниже, чем у прегабалина и габапентина.

Также отмечено существенно меньшее накопление в головном мозге, что потенциально снижает риски нейротоксичности.
Биодоступность достаточная и линейная.

В доклинических моделях не показал аддиктивного потенциала, но и прегабалин на самом деле тоже далеко не во всех подобных экспериментах.

Интересно, что крисугабалин был разработан в Китае (компанией Haisco) и там же зарегистрирован — в мае 2024 для лечения диабетической периферической нейропатической боли, в июле 2024 — для постгерпетической невралгии.

Пожалуй, это одна из первых известных мне инновационных молекул, придуманных именно китайской фармкомпанией.

Так как с Китаем дружим, можем надеяться, что и к нам этот препарат приедет.

Парциальные агонисты 5-HT1A — как это работает?

Изменение активности 5-HT1A рецепторов связано с влиянием СИОЗС на симптомы тревоги — рассказывал об этом в видео:
https://www.youtube.com/watch?v=krbFIbm8ON4
https://vkvideo.ru/video-230958587_456239019

При этом существует достаточно много других препаратов, которые, в отличие от СИОЗС, прямо влияют именно на эти рецепторы.

Самый известный — буспирон (в других странах есть его близкие аналоги — тандоспирон и гепирон).
Кроме того, на эти рецепторы влияют тразодон, вортиоксетин, арипипразол, луразидон и некоторые другие препараты — для них этот механизм скорее дополнительный.

Все эти молекулы являются частичными (парциальными) агонистами 5-HT1A серотониновых рецепторов. Попробуем разобраться в том, что это значит.

Наиболее понятные по механизму препараты — это агонисты и антагонисты тех или иных рецепторов.

Антипсихотики — антагонисты D2-дофаминовых рецепторов, блокируют рецептор и не дают ему активироваться.

Мелатонин — агонист мелатониновых рецепторов, активирует их и вызывает соответствующий клинический ответ.

На самом деле есть еще варианты обратных агонистов (пимавансерин), позитивных (бензодиазепины) и негативных (перампанел) модуляторов и т.д. — механизмы действия препаратов более сложные, чем просто включить/выключить.

Парциальный агонизм в этом плане тоже выделяется более комплексным принципом действия.

Для ясности будем разбираться на примере буспирона, как препарата с достаточно чистым эффектом именно на 5-HT1A.

Выделяют две основные популяции 5-HT1A рецепторов:

1. Постсинаптические расположены в гиппокампе и миндалине — в основном с их активацией связывают противотревожные эффекты.
Буспирон и другие парциальные агонисты на них влияют достаточно слабо.

2. Ауторецепторы клеток ядер шва, то есть тех клеток, которые в основном синтезируют серотонин в головном мозге.
Иногда эти рецепторы называют пресинаптическими — это в целом верно по механизму, так как они отвечают за регуляцию обратной связи, как другие подобные рецепторы, но технически они находятся не в синапсе, а на телах и дендритах клеток ядер шва.

Буспирон и подобные препараты в отношении этих рецепторов почти полные агонисты.

Механизм действия следующий — при стимуляции ауторецепторов 5-HT1A клеток ядер шва вначале возникает снижение выброса серотонина по механизму обратной связи: в обычной ситуации эти рецепторы снижают выброс серотонина, если его становится слишком много.

Ситуация меняется при длительном приеме (в течение нескольких недель): возникает десенситизация этих рецепторов — то есть они становятся менее чувствительны к серотонину.

В результате уменьшается эффективность механизма обратной связи, и активность серотониновой системы возрастает.

Интересный момент здесь следующий — ауторецепторы в значительно большей степени могут десенситизироваться, чем постсинаптические рецепторы.
Сам процесс десенситизации комплексный: в итоге при длительном приеме даже на уровне экспрессии генов включаются механизмы уменьшения интенсивности синтеза этих рецепторов.

Постсинаптические рецепторы намного более устойчивы к постоянному воздействию, и их десенситизация происходит значительно медленнее и в меньшей степени.

В результате такого сбалансированного воздействия серотониновая система переходит в другой, более активный режим работы, но происходит это достаточно мягко и плавно, и только при приеме буспирона в течение нескольких недель.

Были попытки использования прямых полных агонистов 5-HT1A, но при этом возникает слишком много побочных эффектов — гипотермия, тошнота, слабость, седация, снижение давления, нарушение координации и т.д.

Поэтому именно парциальный агонизм оказался на сегодняшний день наиболее удачным вариантом влияния на 5-HT1A рецепторы.